[發明專利]取代氰基苯氧基?嘧啶基氧基?苯基丙烯酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200780046516.8
• 申請日: 2007-12-16
• 公開（公告）號: CN101558047B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: D·奧瓦迪亞;R·斯圖科維克;D·利奧諾夫
• 申請（專利權）人: 安道麥馬克西姆有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 段家榮,韋欣華

本發明的領域

本發明涉及化學合成領域，特別地涉及合成取代氰基苯氧基-嘧啶基氧基-苯基丙烯酸酯衍生物的改進方法。

本發明的背景

在工業化學合成領域中，化學過程的收率和選擇性的改進對于工業有相當大的影響。特別地，改進的焦點在于降低成本，簡化裝置的操作過程和環境考慮。這三個因素在農用化學品領域中是特別重要的，其中化學品的量很大但邊際利潤相對小。

在由多階段合成合成的許多農用化學品化合物當中，(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲基酯(化學通用名稱：嘧菌酯(azoxystrobin))，特別地引起本本發明人的注意。公開在美國專利No.5,395,837中的嘧菌酯是具有保護劑、治療藥、鏟除劑、片層轉移(translaminar)和系統性功能的植物保護殺真菌劑。在US 5,395,837中所述的嘧菌酯的制備包括在DMF中在95℃-100℃之間的溫度下，在化學計量用量的碳酸鉀和催化量的氯化亞銅(I)存在下，在2-氰基苯酚與(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯[也已知為(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲基酯]之間的芳香族取代反應。報導的嘧菌酯收率是65％，其中該產品發現具有110℃-111℃的熔點，表明最終產品具有較低純度，它隨后需要進一步提純。已經提示，2-氰基苯酚或氰基苯酚或苯酚的其它異構體一般在約90℃和90℃以上的溫度條件下，在堿性試劑(它能夠促進苯酚鹽的形成)存在的反應可以引起聚合反應和焦油形成。這顯然是非常不希望有的副作用。

因此長久以來需要具有改進的收率和選擇性的在酚類存在下芳香族取代反應的方法。

因此，本發明的目的是提供讓酚類在堿性條件下反應的方法，其中收率和選擇性得到改進。

本發明的其它目的在展開敘述之后變得清楚。

本發明的概述

本發明提供在苯酚鹽(phenolate)形成條件下讓苯酚(phenol)衍生物與芳族底物(substrate)反應的方法，該方法包括以下步驟：

a)讓苯酚衍生物與堿在極性有機溶劑中進行反應而獲得苯酚鹽，其中在反應過程中從反應混合物中除去水。

b)將芳族底物添加到在步驟(a)中獲得的反應混合物中，

c)將步驟(b)的反應混合物加熱到80℃-130℃、優選90-100℃的溫度保持2-7小時，獲得苯氧基取代芳族底物，

d)從步驟(c)的混合物中除去溶劑，然后進一步分離和提純該苯氧基取代芳族底物。

任選地，在步驟(a)中水的除去與有機溶劑的部分除去聯合(inconjunction with)進行。

本發明的詳細說明

下列的敘述是本發明的實施方案的舉例說明。下面的敘述不認為是限制性的，應該理解的是，本領域中的技術人員可以實施本發明的許多明顯的變化形式。在整個說明書中術語“酚類(phenols)”和“酚衍生物(phenol derivative)”包括酚和單和多取代的酚類，其中包括2-氰基酚和其它氰基酚異構體。

本發明提供了在苯酚鹽形成條件下讓苯酚衍生物與芳族底物反應的方法，其中聚合物副產物和焦油的形成減到最少。在將副產物和焦油形成減到最少時，本發明方法提供了改進的收率，同時有產物分離和提純的改善。本發明方法獲得了90％和更高的收率，其中該收率是以芳族底物為基礎計算的。已經令人吃驚地發現，單獨地產生苯酚鹽和隨后讓苯酚鹽與芳族底物反應，可防止不希望有的副產物和焦油的形成。

本發明的方法包括下面步驟：

a)讓苯酚衍生物與堿在極性有機溶劑中進行反應而獲得苯酚鹽，其中在反應過程中從反應混合物中除去水。

進行步驟(a)，其中苯酚衍生物與堿的摩爾比優選是在1∶1到1∶1.5之間，優選1∶1.125到1∶1.15。實現向苯酚鹽轉化的步驟(a)所需的時間是在60℃到80℃之間的溫度下30-120分鐘，同時通過真空蒸餾從反應混合物中部分地除去溶劑和水。

根據本發明的優選實施方案，苯酚衍生物可以是苯酚(phenol)，單取代苯酚或多取代苯酚，更優選，氰基苯酚衍生物(cyanophenolderivatives)，其中包括2-氰基苯酚(2-cyanophenol)和4-氰基苯酚(4-cyanophenol)。

該堿可以選自氫氧化物和碳酸鹽堿，其中包括但不限于金屬氫氧化物、堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸鹽，優選，氫氧化鈉或氫氧化鉀。