[發明專利]用于治療趨化因子受體5介導的疾病的哌啶衍生物

無效

• 申請號: 200780045794.1
• 申請日: 2007-12-10
• 公開（公告）號: CN101558060A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 艾倫·W·福爾;史蒂文·斯沃洛
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/4545;A61P31/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 陳 桉

技術領域

本發明涉及具有藥物活性的哌啶化合物，涉及制備這種化合物的方法，涉及含有這種化合物的藥物組合物，并且涉及這種化合物作為活性治療藥的用途。

背景技術

趨化因子(chemokine)是由很多種細胞釋放的趨化細胞因子(chemotacticcytokine)，用于將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎癥部位，而且趨化因子在免疫系統細胞成熟中也發揮作用。趨化因子在各種疾病和病癥的免疫應答和炎性反應中起重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應性疾病及自身免疫病理(autoimmunepathology)如類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis)和動脈粥樣硬化(atherosclerosis)。所分泌的這些小分子屬于8-14kDa蛋白質的不斷增加的超家族，該超家族的特征為保守的四半胱氨酸基序。可將趨化因子超家族分成顯示出特征性結構基序的兩個主要組，即Cys-X-Cys(C-X-C或α)家族和Cys-Cys(C-C或β)家族。根據NH末端的半胱氨酸殘基對之間的單個氨基酸插入和序列相似性來區分這兩個家族。

C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物，例如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子(regulated?onactivation?normal?T-cell?expressed?and?secreted))、嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨噬細胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

研究已經表明，趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯受體的亞家族介導的，在這些受體中有稱為如下的受體：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療例如以上提及的那些病癥和疾病，因此這些受體是藥物開發的良好目標。

CCR5受體表達在T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、小膠質細胞和其它細胞類型上。這些細胞甄別出數種趨化因子并對其產生應答，所述趨化因子主要是“調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子”(RANTES)、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及單核細胞趨化蛋白-2(MCP-2)。

這導致免疫系統細胞募集到疾病部位。在多種疾病中，正是表達CCR5的細胞直接或間接地促成了組織損傷。因此，對這些細胞的募集進行抑制在很多種疾病中是有益的。

CCR5也是HIV-1和其它病毒的共同受體，其允許這些病毒進入細胞。通過用CCR5拮抗劑阻斷所述受體或用CCR5激動劑誘導受體內化(receptorinternalisation)來保護細胞免受病毒感染。

在PCT/SE2005/000574(WO?2005/101989)中公開了具有藥物活性的哌啶衍生物。所公開的化合物之一是1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶(比較例化合物A)。本發明化合物具有特別有利的功效和/或其它有益的藥物性質，其優于比較例化合物A。

發明內容

本發明提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶(I)或其可藥用鹽：

合適的可藥用鹽包括酸加成鹽(加成物)，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲酸鹽。

本發明化合物可按溶劑化物(例如水合物)的形式存在，并且本發明涵蓋所有這樣的溶劑化合物。

可通過在PCT/SE2005/000574(WO?2005/101989)中公開的任何合適的方法來制備本發明化合物。