[發(fā)明專利]凝血酶受體拮抗劑的速崩凍干口服制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780043291.0
• 申請日: 2007-09-24
• 公開（公告）號: CN101541302A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設計）人: D·孟泰斯;E·P·韋爾崔;S·杜吉瑞拉;M·A·法沃;J·R·爾拜二世;方昆易;A·帕洛威斯基;S·卻德瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 先靈公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/5377;A61K9/19;A61K31/4402;A61P7/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 李 進;付 磊

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及含有凝血酶受體拮抗劑的速崩經(jīng)口給藥藥用組合物以及它們在治療有急性冠狀動脈綜合征風險的患者中的用途。

發(fā)明背景

已知凝血酶在不同細胞類型中具有多種活性，且已知凝血酶受體存在于此類細胞類型如人血小板、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中。可認為凝血酶受體拮抗劑(“TRA”)也稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑，在治療血栓形成、炎性疾病、動脈粥樣硬化和纖維增生性疾病以及凝血酶及其受體扮演病理學角色的其它病癥中有用。急性冠狀動脈綜合征為該類病癥的一種。

急性冠狀動脈綜合征(“ACS”)為總括術(shù)語，用于包括任何兼有心肌缺血的臨床癥狀，包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段升高心肌梗塞(“MI”)和ST段升高MI。由于心肌供血不足，急性心肌缺血與冠狀動脈疾病(也稱為冠心病)產(chǎn)生的胸痛有關(guān)。這些威脅生命的病癥為美國急救醫(yī)療和住院治療的主要原因。在美國，冠心病為死亡的主要原因。不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段升高心肌梗塞為這些疾病非常普遍的表現(xiàn)。

ACS患者典型的表現(xiàn)為，在急性心臟病發(fā)作后，在醫(yī)院急救室出現(xiàn)無意識或者反應遲鈍或不能立即定向。當確定該患者可受益于給予凝血酶受體拮抗劑時，重要的是可給予足以立即升高患者心血管系統(tǒng)內(nèi)藥物水平以防止進一步損害的負荷劑量。然而，反應遲鈍的患者不能吞咽常規(guī)經(jīng)口給予的固體制劑如片劑或膠囊。因此，需要藥學上可接受的含凝血酶受體拮抗劑的制劑，以提供負荷劑量的凝血酶受體拮抗劑，在該劑型中，凝血酶受體拮抗劑可被快速且方便地給予反應遲鈍的患者。該劑型給予時不需要吞咽基本上完整的固體片劑，且不需要用水伴服以協(xié)助吞咽該完整劑型。該制劑可用于治療與ACS相關(guān)的直接風險。

設計成在口腔中釋放活性成分的速崩劑型是熟知的，并可用于釋放寬范圍的藥物。

已有文獻提出，凝血酶受體拮抗劑可能在治療各種心血管疾病或病癥中有用，包括例如血栓形成、血管再狹窄、深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、高血壓(Suzuki，Shuichi，PCT?Int.Appls.WO?0288092、WO?0285850和WO?0285855)、心律不齊、炎癥、絞痛、中風、動脈粥樣硬化、局部缺血病癥(Zhang，Han-cheng，PCT?Int.Appl.WO?0100659、WO?0100657和WO?0100656)。

美國專利第6,063,847、6,326,380和6,645,987號以及美國公布第03/0203927、04/0216437A1、04/0152736和03/0216437號公開了凝血酶受體拮抗劑。美國公布第04/0192753號公開了一個小亞類的凝血酶受體拮抗劑治療各種病癥和疾病的用途。美國專利第7,235,561號公開了特定凝血酶受體拮抗劑的硫酸氫鹽的晶型。所有提及的這些專利和專利公布均通過引用整體結(jié)合到本文中。

發(fā)明概述

在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含有效量的凝血酶受體拮抗劑的凍干速崩固體劑型。在一些實施方案中，凝血酶受體拮抗劑選自：

或其藥學上可接受的鹽或水合物。

在一些實施方案中，固體劑型還包含至少一種聚合物和至少一種骨架形成劑。在一些實施方案中，聚合物選自明膠、藻酸鹽和改性淀粉。在一些實施方案中，骨架形成劑選自甘露醇、山梨醇和糊精。在一些實施方案中，聚合物為明膠且骨架形成劑為甘露醇。在一些實施方案中，凝血酶受體拮抗劑與明膠的重量比為約2.2至約2.3，明膠與甘露醇的重量比為約1.0至約1.2。在一些實施方案中，明膠的重量百分比基于濕重計為約3.5。在一些實施方案中，甘露醇的重量百分比基于濕重計為約3。

在一些實施方案中，速崩劑型還包含緩沖系統(tǒng)。在一些實施方案中，緩沖系統(tǒng)選自醋酸鹽、磷酸鹽和檸檬酸鹽系統(tǒng)。

在一些實施方案中，給藥30分鐘內(nèi)達到至少約80％的平均血小板抑制。

在一些實施方案中，固體劑型包含約20至約120mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或水合物。

在一些實施方案中，快速固體劑型包含約40mg化合物A或其藥學上可接受的鹽或水合物。在一些實施方案中，化合物A為硫酸氫鹽的形式。在一些實施方案中，固體劑型還包含聚合物和骨架形成劑。在一些實施方案中，固體劑型還包含緩沖劑系統(tǒng)。