[發明專利]顆粒、片劑和制粒

有效

• 申請號: 200780041811.4
• 申請日: 2007-11-05
• 公開（公告）號: CN101557871A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: G·波利蒂;E·海拉卡
• 申請（專利權）人: 阿塔卡馬實驗室有限公司
• 主分類號: B01J2/22
• 分類號: B01J2/22;B07B1/24;B07B7/06;A61K9/20;A61J3/06;A61J3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

技術領域

本發明涉及顆粒、片劑和它們的生產方法和設備。

背景技術

對于大多數醫藥制劑來說，片劑是最經常使用的遞送形式之一。這種 情形可以由以下實事解釋：片劑劑型可保證醫藥制劑的活性成分的準確劑 量。另外，處理和包裝是較容易的，并且這些制劑的貯存期限和穩定性通 常比其它制劑的更好。

上述相同的論證還解釋為什么時常將片劑用作其它施用的媒介的原 因，所述其它施用例如食品包括糕餅產品、香味劑或增甜劑、去污劑、染 料或控制植物病害的產品。

可以使用兩種主要的方法(濕法制粒或干法制粒)來制造大量固體的顆 粒物質(granulate?mass)，該顆粒物質是制備片劑所必需的。片劑還可以使 用直接壓片來制備。直接壓片涉及壓片方法自身，而不是起始物質的制備。

在濕法制粒中，通常將組分混合，并使用濕的粘合劑制粒。接著將濕 顆粒過篩，干燥并任選地研磨，然后壓制成片劑。濕法制粒被廣泛地應用 于制藥工業，盡管已證實它是一種困難的方法，主要因為在顆粒中需要液 體，并且片劑制備過程經常對活性藥物成分(APIs)和/或終產品(例如片劑) 具有不良影響。

通常將干法制粒描述為受控的破碎預壓緊的粉末的方法，所述預壓緊 的粉末是通過在兩個反向轉動的滾筒之間壓縮(slugging)物料或使物料從 兩個反向轉動的滾筒之間通過而壓實的。更具體地講，通常可以將包含極 微細的粒子(particles)的粉末組分混合，然后將其壓緊(compacted)來生產 硬的預壓片(slugs)，接著，將預壓片研磨和過篩，然后加入其它成分并最 后壓制以形成片劑。因為在干法制粒過程中基本沒有使用液體，所以避免 了與濕法制粒有關的問題。盡管在許多情況下干法制粒似乎是生產產品(例 如包含APIs的片劑)的最好方法，但是因為在生產期望類型的顆粒以及生 產過程中加工顆粒物質方面的挑戰，干法制粒一直相對很少被使用。在科 學論文中充分描述了公知的干法制粒方法以及公知的與干法制粒方法有關 的問題，例如在歐洲藥劑學雜志和生物藥劑學雜志(European?Journal?of Pharmaceutics?and?Biopharmaceutics)58(2004)317-326頁中發表的Peter Kleinebudde寫的綜述論文“滾筒壓緊/干法制粒：制藥應用(Roll compaction/dry?granulation：pharmaceutical?applications)”。

通常認為直接壓片是最簡單和最經濟的生產片劑的方法。然而，直接 壓片只適用于壓片前不需制粒的物質。直接壓片只需要兩個主要步驟，即 混合所有的成分，和壓制該混合物。然而，直接壓片只適用于相對少數的 物質，因為片劑的成分經常需要用一些制粒技術加工以使其可壓縮和/或改 善其均勻性和流動性。

片劑的組分通常以賦形劑或活性成分進行描述。活性成分通常是觸發 藥學、化學或營養學作用的那些成分，并且其僅以提供期望作用必需的量 存在于片劑中。賦形劑是惰性成分，將其包含以便有助于劑型的制備或改 變活性成分的釋放特性或用于輔助活性成分的其它目的。

根據其在制劑中的作用，可以將賦形劑分為例如潤滑劑、助流劑、填 充劑(或稀釋劑)、崩解劑、粘合劑、矯味劑、甜味劑或染料。

潤滑劑旨在改善壓制片劑從制片裝置的模具中的排出并防止沖壓機中 的粘沖。

填加助流劑以改善粉末流動。壓制前通常使用助流劑幫助組分混合物 均勻和一致地填充模具。

填充劑是用于降低最終制劑中活性成分的濃度的惰性成分，有時用作 增量劑。在多種情況下，粘合劑也起填充劑的作用。

可以填加崩解劑至制劑，以便在將片劑置于液體環境中時，有助于片 劑崩解并釋放活性成分。崩解性能通常取決于崩解劑在液體(例如水或胃液) 存在情況中的膨脹能力。上述膨脹破壞片劑結構的連續性，從而使不同組 分進入溶液或混懸液中。

利用粘合劑使片劑的結構保持在一起。使用足夠壓制力后，粘合劑具 有將其它組分粘合在一起的能力，并且其有助于片劑的完整性。

尋找用于特定的APIs的適當賦形劑和確定賦形劑和APIs組合的合適 的制備方法可能是一種費時的工作，該工作可能使藥物制品(例如片劑)的 設計過程顯著延長，甚至延長數年。