[發明專利]包含水不溶性聚合物基質的淚點塞

無效

• 申請號: 200780041662.1
• 申請日: 2007-11-08
• 公開（公告）號: CN101553207A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: B·阿斯加里恩;M·A·喬罕
• 申請（專利權）人: 愛爾康研究有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61L24/06;A61F9/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明背景

A.發明領域

概括而言，本發明涉及可植入的眼用組合物的領域。更具體而言，本 發明涉及可用于治療眼部疾病或病癥的液體可植入組合物。在優選的方面， 被治療的眼部疾病或病癥是干燥性角結膜炎(即干眼或干眼綜合征)。

B.發明背景

淚液膜具有復雜的結構，用于保護眼睛的表面。淚液膜包含三個基本 層：外側的脂質層、內側的粘蛋白層，以及脂質層和粘蛋白層之間的含水 層。每一層都有特定的功能。脂質層防止淚液從眼睛表面蒸發。含水層為 角膜供氧，并且包含對健康眼睛很重要的其它化學成分。粘蛋白層維持脂 質層和含水層之間的交互作用，并防止淚液在角膜上“成珠”。

在美國，每年大約出現750萬例中度或嚴重的干眼綜合征。另有500 萬人因淚液量不足而不能佩戴隱形眼鏡。“干眼”是經受由于正常淚液膜 紊亂所導致的角膜潤滑不足的病癥。該病癥包含多種多樣的體征和癥狀， 從有異物感的輕的、斷續的燒灼和/或擦刮，至伴有角膜和結膜疾病(干燥 性角結膜炎(KCS))的含水層分泌的嚴重缺乏。

干眼可以有多種具體起因和促成因素，包括干燥環境、周圍空氣傳播 的污染物、某些全身藥物治療、自身免疫病癥、藥物毒性、激素缺乏或改 變、甚至是隱形眼鏡的佩戴。然而，多數干眼綜合征病例都與兩個基本起 因相關。第一，淚腺的淚管可能會阻塞或可能機能障礙，以至于不能有足 夠量的淚液到達眼睛。對應于該原因，開發了人工淚液產品，例如由德克 薩斯州沃斯堡的Alcon^TM?Laboratories，Inc.銷售的TEARS?NATURALE^TM 和BION^TM?TEARS。第二，盡管淚腺和淚管能遞送足夠量的淚液至眼睛， 但是淚液會從眼睛過快流出，形成干眼狀況。為此，已經開發了封閉淚點 的各種方法和裝置。

最初，淚點是通過縫合或通過電或激光燒灼來封閉的。盡管這些方法 可以提供可接受的結果，但是它們是不可逆的，除非接受整復外科手術。 由于有時難以確定干眼是由過多的流出或是由過少的淚液產生引起的，這 種方法可能會給患者帶來不必要的創傷。此外，這種方法會導致淚溢，一 種淚液在眼睛持續形成、累積并從患者臉龐流下的狀況。

開發了用于插入淚點或淚小管的預制的膠原塞來提供可逆的封閉操 作。膠原塞是可溶于水的，當插入淚點時，通常在7-14天內溶解。因此， 膠原塞能有效地作為測試方法來確定是否需要更持久的封閉淚點。

用于插入淚點或淚小管的預制的水不溶性塞在多篇美國專利中述及。 例如，Freeman的美國專利3,949,750描述了具有延伸到淚點外部的頭部部 分和延伸入淚點和/或淚小管的倒鉤部分的塞。這種塞在眼角可以被看到， 有時是不舒服的，并且容易移動。此外，這種塞有些難于插入，并且偶爾 在插入過程中它們的尺寸和形狀會引起組織損傷。如果這種塞從淚點突出 得太遠，它們會刺激鞏膜。此外，由此塞引起的長時間擴張會損壞淚點組 織。

Freeman的美國專利5,283,063描述了相似的由水凝膠材料制造的塞， 在它的倒鉤部分具有吸水孔，使得淚小管液體能進入倒鉤并使塞水合至膨 脹的、相對彈性的狀態。Herrick的美國專利5,723,005和5,171,270描述 了水不溶性的淚點塞(punctal?plug)，其具有可收縮的喇叭口形部分，用于 在淚小管內有改善的封閉性和錨固性。這些塞中的一些也具有延伸在淚點 外部的保留部分以進一步錨固所述塞并防止向下遷移淚小管。

Schmitt的美國專利5,469,867描述了阻塞淚小管和其它哺乳動物通道 或管的方法，通過從淚點分別將加熱的、可流動的聚合物或有特定組成的 聚合物組合注射入淚小管。特定的聚合物和聚合物組合是非免疫原性的、 生物可相容的材料，在體溫下是固體和/或不可流動，當稍微加熱至超過體 溫就是可流動的。通過將溫度僅改變幾攝氏度就能將聚合物和聚合物組合 從可流動狀態快速變為不可流動狀態。在注射后，聚合物或聚合物組合冷 卻并固化以形成塞，這確保了與淚小管的幾何形狀精確吻合。然而，加熱 的聚合物和加熱的遞送裝置在插入過程中有引起熱灼傷的可能，這會導致 細微組織結構的破壞。另外關注的是聚合物的熔融溫度。如果熔融溫度高 于施用對象的體溫，就有熱灼傷細微組織的顯著的風險。此外，如果熔融 溫度低于45℃，會發生不希望的軟化，例如當施用對象發燒或者坐在火爐 前時發生。這會導致材料從淚器流失。