[發明專利]合成N-[3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3，4-二氫-2H-1，5-苯并氧硫雜-3-胺的方法

有效

• 申請號: 200780041614.2
• 申請日: 2007-11-06
• 公開（公告）號: CN101535287A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: B·瓦切爾;Y·布魯內;J-L·瑪魯雷
• 申請（專利權）人: 皮埃爾法博赫藥品公司
• 主分類號: C07D327/02
• 分類號: C07D327/02;C07C323/20
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本發明涉及制備式(1)的衍生物，

其與藥學上可接受的無機酸或有機酸的加成鹽和這些加成鹽的水合 物，以及它們的互變異構體形式、對映異構體、對映異構體混合物和 純的或以外消旋或非外消旋混合物形式的立體異構體的新型方法。

優選地，所述新型方法應用于化合物(1)，其中3，4-二氫-2H-1，5- 苯并氧硫雜這一片段(fragment)的致立體性(stéréogénique)碳 原子具有(R)絕對構型，和丙基鏈的致立體性碳原子具有(S)絕對 構型。用于規定包含在式(1)的分子中的致立體性原子的絕對構型的 描述符(R)和(S)，按照Cahn-Ingold-Prelog的優先順序規則來進 行定義(E.L.Eliel和S.H.Wilen?Stereochemistry?of?Organic Compounds，John?Wiley?&?Sons，Inc.，第5章，104-12，1994)。

在本發明的一個特別有利的實施方案中，所選擇的化合物(1)的 立體異構體為：(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙 基}-3，4-二氫-2H-1，5-苯并氧硫雜-3-胺；其與藥學上可接受的無機 酸或有機酸的加成鹽和這些加成鹽的水合物。在本發明中，如果一種 立體異構體帶有少于1％的其他立體異構體或其他立體異構體的混合 物(即非對映異構體過量≥98％，l’actualitéchimique?2003，11/12， 10-4)，則認為該立體異構體是純的。

式(1)的化合物已在專利申請WO?02/081464中作了描述，其中 該化合物由于可用于治療穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心力衰竭、 先天性長QT綜合征、心肌梗死和心率紊亂而要求得到保護。

在該申請中，根據下面的方案I，通過式(2)的化合物和式(5) 的醛之間的還原性胺化來獲得式(1)的化合物：

方案I

然而，該還原性胺化反應由于式(5)的醛的化學和立體化學不穩 定性而具有問題。此外，由于所使用的某些試劑的性質以及所形成的 某些副產物的性質，該過程難以在工業水平上實施。

在申請WO?05/103027中所描述的合成方法中，根據方案II通過 在化學上和在立體化學上穩定的式(6)的酰胺的還原來制備式(1) 的化合物。該方法的優點主要在于，它是穩固的，可在工業水平上實 施，因而可能可用于生產大量的化合物(1)，這與WO?02/081464中 所闡明的方法相反。

方案II

然而，盡管該方法可在工業水平上實施，但它包含兩個主要的缺 點，這大大地限制了該方法的運用或者使該方法的運用復雜化：

·WO?05/103027的方法的最后一個步驟采用了在熱狀態下用硼烷絡 合物(BH₃·THF)使酰胺官能團還原成相應的胺。在對于進行所述還 原反應而言所需的實驗條件下，氫化硼(BH₃)可能產生有毒的、 極其易燃的且極易爆炸的乙硼烷B₂H₆(INRS，FT?No.188，1987)。 由于因可能形成B₂H₆而導致的中毒、火災和爆炸的潛在風險，在操 作BH₃·THF絡合物時，應當制定嚴格的預防和保護措施，這使得該方 法的運用大大地復雜化了。

此外，已證實，使用硼烷絡合物以外的其他還原劑(即，不能產生 B₂H₆)來使酰胺(6)還原成胺(1)是不令人滿意的。

·另一個限制因素來自這樣的事實，即WO?05/103027中所描述的方法 涉及在中間體化合物(6)的合成中作為起始材料的(R)-3-羥基-2- 甲基-丙酸甲酯[72657-23-9]，其在工業規模上是難以獲得的。

因此，需要制定在工業上可實施而沒有前述缺點的合成方法，以 制備可用于治療穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心力衰竭、先天性 長QT綜合征、心肌梗死和心率紊亂的藥物。

因此，本發明的目標涉及沒有上面所敘述的限制的用于合成化合 物(1)的新型方法。