[發明專利]托吡酯的增強的立即釋放制劑

有效

• 申請號: 200780032735.0
• 申請日: 2007-12-04
• 公開（公告）號: CN101553204A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 梁理侃;P·P·巴特;王華
• 申請（專利權）人: 蘇佩努斯制藥公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/48
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳 昕

相關專利申請的交叉引用

本申請要求2006年12月4日提交的美國臨時申請No. 60/872,497的優先權，所述公開被全文并入本文作為參考。

發明背景

托吡酯是商品名稱為TOPAMAX(Ortho-McNeil?Pharmaceutical， Inc.，Raritan，NJ，U.S.A.)的氨基磺酸酯取代的單糖，其已經被批 準用作抗癲癇藥、用作部分發作性癲癇(partial?onset?seizures)或 原發性全身性強直-陣攣發作性癲癇(primary?generalized tonic-clonic?seizures)患者的輔助治療、以及用于預防偏頭痛。主 要參見Physician′s?Desk?Reference，60th?ed.，2538-2447(2006)； 還參見美國專利No.4,513,006。

對于癲癇的治療，Topamax的推薦劑量為400mg/天，以一個劑 量或多個劑量給藥(Physician′s?Desk?Reference，60th?ed.， 2538-2447(2006))。對于治療成人的癲癇，治療是以25-50mg/天的 劑量開始，并以每周的間隔為25-50mg的增量將劑量逐步增加到推薦 劑量或有效劑量。Topamax是立即釋放制劑。與Topamax給藥有關 的副作用包括但不限于瞌睡、眩暈、共濟失調、語言失常和相關的語 言問題、精神運動緩慢、視力異常、記憶困難、感覺異常、復視、腎 結石、肝衰竭、胰腺炎、腎小管酸中毒、急性近視和繼發性閉角型青 光眼(Physician′s?Desk?Reference，10th?ed.，2538-2447(2006))。

托吡酯是白色結晶粉末，可溶于包含氫氧化鈉或磷酸鈉的堿性溶 液，可溶于丙酮、二甲亞砜和乙醇。然而，在室溫下托吡酯在水中的 溶解度只有約9.8mg/ml。

已經研究了將托吡酯用作抗肥胖藥、降血壓藥、和情緒穩定劑， 包括用作抗躁狂劑、抗抑郁藥，和用于治療創傷后精神緊張性障礙、 偏頭痛(Rev?Neurol.2006?Aug?16-31；43(4)：193-6)、集束性頭痛和 神經性疼痛。參見例如美國專利6,191,117、6,201,010、 5,753,693、5,998,380、6,319,903、5,935,933、和5,760,007。 然而，托吡酯達到峰血漿水平所需要的時間(即，約二小時)對于其有 效用于治療某些病況(例如神經性疼痛或偏頭痛)來說可能是過于緩慢 了。此外，化合物的相對低水溶性使其難以提供這樣的劑型，所述劑 型可能是有效治療許多病況所需的并且可以減少與藥物的峰血漿水平 有關的副作用。因此，需要新的高度可溶的和生物可利用形式的托吡 酯，以便提高化合物的安全性和有效性。

發明內容

在一個實施方案中，本發明提供用于對哺乳動物受試者口服給藥 的托吡酯的新的增強的立即釋放制劑，其中至少80％的活性化合物在 不超過30分鐘的時間段內溶出。所述制劑包括作為活性成分的托吡酯 和至少一種選自復合劑、增強劑及其組合的試劑。

在本發明的一個實施方案中，所述制劑包括托吡酯和至少一種復 合劑。

在本發明的另一個實施方案中，所述制劑包括托吡酯和至少一種 增強劑，所述增強劑選自溶解度增強劑、溶出增強劑、吸收增強劑、 滲透增強劑、表面活性劑、穩定劑、酶抑制劑、p-糖蛋白抑制劑、多 藥耐藥性蛋白抑制劑及其組合。

在又一個實施方案中，本發明提供增強的立即釋放制劑，其包括 作為活性成分的托吡酯、至少一種復合劑和至少一種增強劑。

本發明的另一個目的是提供包含托吡酯的增強的立即釋放制劑的 劑型。在一個實施方案中，所述劑型是口服劑型，選自片劑、丸劑、 膠囊、膠囊型片劑(caplet)、錠劑(troche)、小藥囊(sachet)、扁囊 劑(cachet)、小袋(pouch)、粉劑、小珠(bead)、溶液、膠劑(gum)、 散劑(sprinkles)和口服崩解劑型。

本發明的另一個目的是提供通過對哺乳動物受試者給予增強的立 即釋放托吡酯制劑來治療所述受試者的病理學病況的方法。在一個實 施方案中，所述病況為急性病況。在另一個實施方案中，所述病況是 偏頭痛。 附圖說明

圖1表示Topamax、托吡酯IR小珠、和增強的托吡酯立即釋放 小珠的溶出特征。