[發(fā)明專利]用于制備具有高儲存穩(wěn)定性的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780031523.0
• 申請日: 2007-08-22
• 公開（公告）號: CN101505734A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發(fā)明（設計）人: 漢斯-沃納·沃納斯巴赫
• 申請（專利權）人: 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 鄒宗亮

技術領域

本發(fā)明涉及一種制備普拉克索二鹽酸鹽(pramipexole?dihydrochloride)片 劑的方法。具體地，本發(fā)明涉及一種制備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法， 其中所述的片劑呈現(xiàn)高儲存穩(wěn)定性。

發(fā)明背景

普拉克索為一種已知的多巴胺D2受體激動劑。其在結構上不同于源自 麥角堿的藥物(例如，溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其 在藥理學上亦為獨特的，其為完全激動劑且對多巴胺受體的多巴胺D2家族 具有受體選擇性。普拉克索最初公開于美國專利第4,731,374號、第4,843,086 號及第4,886,812號中，所有這些專利引入作為參考。

在化學上將普拉克索命名為(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并 噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S及相對分子質量211.33。化學式如下所示：

通常使用的溶劑合物形式為普拉克索二鹽酸鹽單水合物(分子式 C₁₀H₂₁Cl₂N₃OS；相對分子質量302.27)。普拉克索二鹽酸鹽單水合物為白色 至灰白色、無味結晶粉末。在296℃至301℃的范圍內發(fā)生熔化，同時伴隨 分解。普拉克索為帶有一個手性中心的手性化合物。純(S)-對映異構體是從 通過在合成期間手性重結晶中間體之一的合成方法而獲得。

普拉克索二鹽酸鹽單水合物為一種高度可溶的化合物。水溶解度大于 20mg/mL，并在pH2與pH7.4之間的緩沖介質中的溶解度一般在10mg/mL 之上。普拉克索二鹽酸鹽單水合物不具有吸濕性，并具有高結晶性。在研 磨下，結晶變體(單水合物)不發(fā)生改變。普拉克索處于固態(tài)時非常穩(wěn)定，然 而處于溶液狀態(tài)時其具有光敏性。

普拉克索速釋(IR)片劑首先在1997年于USA得到批準，在隨后幾年時 間內接著在歐盟(EU)、瑞士、加拿大及南美洲以及在東歐、近東及亞洲的 國家得到上市批準。

在EU及US，普拉克索IR片劑標識用于與左旋多巴組合來治療早期巴 金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及癥狀。該產品在USA以商標名 而為人所知。指示一天服用IR片劑三次。

2005年在USA上市的普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑(下文中將上市 包裝/產品稱為“商品制劑”)的制造方法產生具有相對穩(wěn)定存放期的片劑， 其中在儲存18個月后大致95％的標示平均量的活性成份存在于片劑中。然 而，需要開發(fā)在儲存很長時間后具有盡可能接近于零降解的產品。

本發(fā)明涉及一種制備普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑的方法，其中所 述的片劑呈現(xiàn)高儲存穩(wěn)定性。

發(fā)明內容

為了本公開以及本發(fā)明的目的，下文中術語“普拉克索二鹽酸鹽”是 指普拉克索二鹽酸鹽及其可藥用的溶劑合物，特別包括普拉克索二鹽酸鹽 單水合物。

根據本發(fā)明，提供了一種生產普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中所 述的片劑呈現(xiàn)高儲存穩(wěn)定性。

還提供了一種制備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法涉及調 配包含粒內制片成份(intra-granular?tableting?ingredient)、普拉克索二鹽酸鹽、 粘合劑及粒外制片試劑(extra-granular?tableting?agent)的片劑。該方法包括以 下步驟：任選地按大小分選(size)粒內制片成份以形成基本上大小均一的粒 內制片成份顆粒，形成包含這些任選地基本上大小均一的粒內制片成份、 普拉克索二鹽酸鹽及粘合劑的預混物，將該預混物制成顆粒，并且將該粒 狀預混物干燥至約1.5％至約2.5％，更優(yōu)選1.0％至約2.5％的終點水分含量 以形成干燥預混物，將粒外制片試劑與干燥預混物混合以形成最終摻混物， 并且將該最終摻混物壓制成片劑。

還提供了一種制備包含粒內制片成份、普拉克索二鹽酸鹽、粘合劑及 粒外制片試劑的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法的至少一部分 是在封閉系統(tǒng)中進行且包括以下步驟：

(a)將粒內制片成份的顆粒裝載到流化床制粒機中，其中粒內制片成份 的顆粒可任選地在裝載前按大小分選以形成基本上大小均一的顆粒，并且 將這些成份混合，