[發(fā)明專利]AKT(蛋白激酶B)抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780021715.3
• 申請日: 2007-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN101466683A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·約瑟夫;李仁華;M·R·邁爾斯;A·阿布魯布;J·P·戴;C·R·施密德
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D217/02
• 分類號(hào): C07D217/02;A61K31/435;A61P35/00;A61P31/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發(fā)明提供了作為Akt抑制劑的化合物、包含這些化合物的組合物以 及應(yīng)用這些化合物的方法。

發(fā)明背景

蛋白激酶參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在正常和病理?xiàng)l件下把生長因子、激素 和其它細(xì)胞調(diào)節(jié)分子與細(xì)胞生長、存活和代謝聯(lián)系起來。一種此類蛋白激 酶(蛋白激酶B(也稱為Akt))是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在促進(jìn)廣泛的細(xì)胞類 型的增殖和存活，從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡(編程性細(xì)胞死亡)中具有重要作 用。

許多蛋白激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)Akt活性。例如，Akt的活化由磷脂酰肌 醇3-激酶(PI3-K)介導(dǎo)，引發(fā)第二信使磷脂與Akt的血小板白細(xì)胞C激酶 底物同系(PH)結(jié)合域的結(jié)合。該結(jié)合將Akt錨定至質(zhì)膜并且引起酶的磷酸 化和活化。PI3-K的催化亞單位p110α的擴(kuò)增或者PI3-K調(diào)節(jié)亞單位p85α 的突變在多種類型的人類癌癥中引起Akt的活化。最近的研究也已經(jīng)證明 PI3-K/AKT途徑在多種病毒的生命循環(huán)中的作用。

WO?01/91754關(guān)于蛋白激酶抑制劑。WO?2005/011697涉及蛋白激酶A 和B抑制劑。WO?2005/054202關(guān)于AKT抑制劑。

由于在細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)中的重要作用，Akt為有效治療多種障礙、特 別是癌癥和病毒感染提供了新的治療靶標(biāo)。但是，此類治療需要開發(fā)有效 的、選擇性的、生物可利用的Akt抑制劑。選擇性Akt抑制劑成為了需要。 因此，本發(fā)明提供了具有增加的有效性、選擇性和/或生物可利用性的新的 Akt抑制劑，包含這些化合物的組合物以及應(yīng)用這些化合物的方法。

另外，包含新的Akt抑制劑的藥物組合物當(dāng)必須稀釋或在溶液中時(shí)， 其必須沒有沉淀以使其傳遞至患者。本發(fā)明提供了在沒有此類沉淀的特別 pH范圍內(nèi)的包含新的Akt抑制劑的藥物組合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚或其可藥用 鹽或者化合物或其鹽的水合物。

本發(fā)明還提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚二鹽酸鹽。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚一鹽 酸鹽半水合物。

本發(fā)明還提供了用作藥物的4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯 酚或其可藥用鹽或者化合物或其鹽的水合物，包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)- 異喹啉-7-基]-苯酚二鹽酸鹽或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚一 鹽酸鹽半水合物。

另外，本發(fā)明提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚或其可 藥用鹽或者化合物或其鹽的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7- 基]-苯酚二鹽酸鹽或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚一鹽酸鹽半 水合物在制備用于治療多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神 經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤或前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、卵巢腫瘤、原發(fā)性胃腫瘤、 腸型腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、甲狀腺腫瘤、胰腺腫瘤、肺腫瘤或膀胱腫瘤的 藥物中的用途。

本發(fā)明還提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚或其可藥 用鹽或者化合物或其鹽的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7- 基]-苯酚二鹽酸鹽或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚一鹽酸鹽半 水合物在制備用于治療多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或前 列腺腫瘤、乳腺腫瘤或卵巢腫瘤的藥物中的用途。

本發(fā)明還提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚或其可藥 用鹽或者化合物或其鹽的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7- 基]-苯酚二鹽酸鹽或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-異喹啉-7-基]-苯酚一鹽酸鹽半 水合物在制備用于治療非小細(xì)胞肺癌或成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途。