[發明專利]用于口腔崩解片劑的可直接壓片復合物

無效

• 申請號: 200780020160.0
• 申請日: 2007-03-30
• 公開（公告）號: CN101460150A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發明（設計）人: 普拉蒂巴·S·皮爾加昂卡;馬哈魯克·T·拉斯托姆吉;阿尼爾庫瑪·S·甘蒂;普拉德尼亞·巴格德;赫塔爾·N·莫維卡
• 申請（專利權）人: 魯比康研究私人有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/02;A61K47/26;A61K47/38
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

發明領域

本發明提供了具有最佳機械強度的片劑，當這種片劑放入口腔時，在沒 有水的條件下優選在約60秒內在口腔內快速溶出或崩解。

更具體而言，本發明涉及通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種 水不溶性賦形劑例如硅酸鈣而制備的復合物，和這些復合物在口腔崩解片劑 中的用途。

發明背景

口腔崩解片劑的設計需要大量的研究工作，從而開發在維持片劑機械強 度的同時，維持壓縮片劑內足夠的孔隙率，以便快速溶出或快速熔融的過程。 口腔崩解劑型對于本領域技術人員是已知的，且一些最常用的技術在此全部 引用作為參考。在許多專利中的現有技術和現有商品化的快速溶出片劑中利 用了復雜的加工技術，例如凍干、塑型(molding)和升華或特殊賦形劑的使用， 例如泡騰劑對(effervescent?couple)、高度微粉化劑等。

凍干是生產許多商業化的快速溶出片劑常用的方法，其中通過凍干在水 或其他溶劑中的藥物和適合的賦形劑的溶液或混懸液制備餅狀物(cake)或 片狀物(wafe)。由于對水分的高度親和力和非常高的孔隙率，這種系統在 舌上溶出非常快速。美國專利5298261公開了放置于泡罩包裝中的凍干的含 有活性成分和賦形劑的漿液或糊劑。PCT申請WO?97/36879公開了在室溫或 稍高溫度下，在預形成的泡罩中真空干燥包含活性藥物、糖醇、PEG6000、 滑石、甜味劑和調味劑的混懸液。然而，凍干過程經過幾次崩解，主要用于 凍干的溶液為水溶液，且因此不適于對水敏感的藥物中的崩解。其也限于低 劑量活性成分。該方法通常費力、昂貴且費時。最終，獲得的劑型，除具有 吸水性外，還非常柔軟，且因此需要特殊的抗潮濕和抗沖擊包裝，并需要小 心處理。

美國專利5464632公開了高水平崩解劑的用途，例如16％淀粉1500和 13.3％的交聯聚維酮，崩解時間從35秒至45秒。然而，當將這種片劑放入 嘴中，味道像白堊(chalky)或有干燥感。

美國專利5178878公開了快速溶出的口服制劑，制劑需要額外梯度變化 的微粒的活性成分(extragranular?microparticulate?active)與泡騰劑一起摻入 片劑基質，從而實現快速口腔崩解。許多快速溶出片劑也通過加入泡騰化合 物制劑。美國專利5178878和WO?91/04757公開了向片劑加入泡騰劑對(例 如碳酸氫鈉和檸檬酸)。這種片劑暴露于潮濕中導致使氣體產生和片劑崩解 的泡騰劑對之間的接觸和化學反應。然而，包含泡騰劑對的片劑是對潮濕高 度敏感的，且需要特殊的、非常昂貴的設備，包括特殊的處理儀器、控制濕 度的環境和特殊的抗潮濕包裝，且這種制劑具有令人不喜歡的口感。

另一種口腔崩解技術是噴霧干燥技術，如在美國專利5958471和 6165511中所解釋的，這種技術包括制備大于80％的一種或多種不吸濕的多 元醇的水性溶液，且將獲得的混合物噴霧入氣流。噴霧干燥方法獲得的組合 物包含絲狀結構。相似的，PCT申請WO03051338A1涉及通過共同噴霧干 燥甘露醇和山梨糖醇溶液，導致非絲狀顯微結構，制備可直接壓制和高度相 容的組合物的方法。兩個專利都描述了使用高度濃縮的水性溶液，從而被保 持和在高溫噴霧，因此要求特殊的儀器。

另一種開發口腔崩解劑型的方法包括選擇最佳賦形劑產生理想的崩解 時間。這些通常為壓制的劑型。EP1145711描述了快速熔融劑型(flash-melt dosage)的制備，所述劑型在口腔中在小于25秒內崩解。這種劑型由包括超 級崩解劑(superdisintegrant)(4-8％)、分散劑例如硅酸鈣(20-70％)、崩解劑(選 自無定形二氧化硅、煙霧硅膠(fumed?silica)、硅藻土、滑石、白陶土、三硅 酸鎂鋁)和粘合劑(10至50％重量)的顆粒組成。盡管大量的粘合劑可使片劑 強度更大，但崩解時間增長。為此，制劑包括大量的分解和分散劑，從而增 加了片劑的重量和制劑的價格。