[發(fā)明專利]用于骨質增加的可注射纖維蛋白組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780018981.0
• 申請日: 2007-04-17
• 公開（公告）號: CN101454028A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發(fā)明（設計）人: 約翰·J·巴里;安德烈亞斯·格斯爾;海因茨·古勒;莫妮卡·曼戈爾德;梅利塔·比爾班
• 申請（專利權）人: 巴克斯特國際公司;巴克斯特保健股份有限公司
• 主分類號: A61L27/12
• 分類號: A61L27/12;A61L27/22;A61L27/42;A61L27/50;A61L27/54;A61L24/00;A61L24/02;A61L24/10;A61L27/58;A61F2/28
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所
• 代理人: 傅強國;涂 勇

技術領域

本發(fā)明涉及一種生物可降解的用于骨質增加的可注射組合物，其包含纖維蛋白、造影劑和含有鈣鹽的顆粒。本發(fā)明還涉及一種用于在患有骨疾病的病人體內骨質增加的方法，包含將所述組合物注入骨質的未礦化部分或空心部分。?

背景技術

例如，經皮的骨質增加術包括椎體成形術(vertebroplasty)和椎體后凸成形術(kyphoplasty)的技術，它們已經應用于下述適應癥：疼痛性血管瘤、骨質疏松性壓縮骨折、外傷性壓縮骨折和疼痛性脊椎移位。一個例子是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨質膠粘劑的經皮釋藥，以修復斷裂的脊椎體。該治療對于椎骨在止痛和修復高度方面是有效的。使用熒光檢查法鑒別標靶椎骨，并且將套管針導入椎體。可以將PMMA釋放至椎體的一個(單側的)或兩個側面(兩側的)，并且使用熒光檢查法監(jiān)測釋藥，以保證膠粘劑保持丸劑、沒有滲漏或移動。?

該技術的復雜性包括PMMA的滲漏。其可以是脊柱旁的滲漏、靜脈的滲透、硬膜外滲漏和椎間盤滲漏(Truckai?C.，Shadduck?J.H.，US?2006089715，2006)。滲漏可以導致非常嚴重的并發(fā)癥，包括毗鄰結構的壓縮(需要進一步的外科手術)和/或栓塞癥。最近的研究還顯示，PMMA和天然骨質間的壓力失配會導致鄰近PMMA治療區(qū)椎骨內的繼發(fā)性骨折的增加(Trout?A.T.，Kallmes?D.F.，Kaufmann?T.J.，Journal?of?Neuroradiology，2006，27：217-223)。?

該技術的進一步復雜性是PMMA的高放熱性，其可以潛在地引起熱壞死，延伸至硬腦膜囊、脊髓和神經根部。該放熱性還限制了PMMA結合任何藥物學或化學治療的試劑的能力。PMMA還是不可再吸收的原材料，并且能夠浸出未反應的、未聚合的和低分子量的化合物。對于該技術，將熒光檢查造影劑(通常是硫酸鋇)并入PMMA膠粘劑，以促進熒光檢查造影劑的釋藥。硫酸鋇在骨質和粘合性能上的長期效應尚不完全明了。?

PMMA的粘度也是個關鍵參數。其必須足夠低，以允許注射；并且足夠高，以防止其被擠壓入脈管系統(tǒng)。該粘度隨時間上升，為臨床醫(yī)生提供大約10分鐘的觀察期，以進行該技術并且取回針。?

因此，人們強烈需要可克服上述缺點的可注射的骨質增加組合物。

因此，本發(fā)明的一個目的在于提供新的用于骨質增加術、比如椎體成形術和椎體后凸成形術的可注射組合物。?

發(fā)明內容

本發(fā)明涉及一種微多孔的、可注射的、可完全再吸收的即生物學可降解的纖維蛋白基質。本發(fā)明的原材料基本上無放熱性，顯示出典型地在彈性體內可看見的機械性能，并且在機械性方面優(yōu)于單獨的纖維蛋白。通過結合合適的造影劑可獲得足夠的輻射不透明度，并且通過結合微粒性物質可獲得或控制粘度。不同于PMMA，在某些實施方式中，本發(fā)明的起始原材料快速膠凝并且可以立即被釋放。完成該技術的時間沒有上限，允許有更多的時間以釋放該原材料。?

本發(fā)明的一個方面涉及一種用于可注射骨質增加組合物的多組分體系，其包含：?

含有纖維蛋白原的組分(a)；?

含有凝血酶的組分(b)；?

含有至少一種造影劑的組分(c)；以及?

含有至少一種類型含有鈣鹽的顆粒的組分(d)，該顆粒的直徑約為200μm以下。?

根據本發(fā)明的一個實施方式，如上所述的多組分體系的組分(a)至(d)各自以溶液形式存在，其中，至少組分(a)特別與組分(b)分離。?

如上所述的用于可注射骨質增加組合物的多組分體系可以進一步包括適合于例如增加、加強、支撐、修復、再造、愈合或填充骨質的任何其他組分，比如成骨誘導試劑、生長因子、化學治療的或者藥物學的試劑、生物活性試劑、硬化劑和/或粘合劑、以及礦物質添加劑。這些化合物可以被包含在根據本發(fā)明的多組分體系的任何組分(a)至(d)中，或者可以作為額外的組分被包含。?

根據本發(fā)明的一個實施例，如上所述多組分體系的纖維蛋白原組分(a)可以進一步包含一種或多種細胞外基質蛋白質，例如纖連蛋白、細胞相關蛋白質、其他血漿來源的蛋白質例如凝血因子XIII(FXIII)和蛋白酶、以及蛋白酶抑制劑，及其混合物。根據本發(fā)明的纖維蛋白原溶液也可以包括任何呈現有技術狀態(tài)、而被包含在用于科學的和/或可在市場上買到的纖維蛋白原組合物中的添加劑，例如商品化的纖維蛋白原溶液。?

術語“纖維蛋白原”不但包括纖維蛋白原本身，而且包括任何凝結形成性物質，比如凝結形成性的纖維蛋白原衍生物，例如“纖維蛋白1”。?