[發(fā)明專利]可注射的骨空隙填充物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780018881.8
• 申請日: 2007-04-17
• 公開（公告）號: CN101454029A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 約翰·J·巴里;安德烈亞斯·格斯?fàn)?/a>;海因茨·古勒;莫妮卡·曼戈爾德;梅利塔·比爾班
• 申請（專利權(quán)）人: 巴克斯特國際公司;巴克斯特保健股份有限公司
• 主分類號: A61L27/22
• 分類號: A61L27/22
• 代理公司: 上海市華誠律師事務(wù)所
• 代理人: 傅強國;涂 勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物可降解的纖維蛋白基組合物(下文中也被稱為“骨空隙填充組 合物”或“骨空隙填充物”)，用于注射入由骨質(zhì)疏松、手術(shù)、骨囊腫，腫瘤摘除或者骨外 傷等原因?qū)е碌墓侨睋p或骨空隙。

背景技術(shù)

文獻中提到了幾種可注射的骨空隙填充物例子。WO95/21634披露了一種用作骨組織 的再吸收替代物的生物材料。這種組合物是可注射的并且包含含有羧甲基纖維素的液相中的 磷酸鈣微粒。美國專利6,287,341詳細描述了一種修復(fù)骨缺損的方法，其中將兩種磷酸鈣和緩 沖液混合在一起形成一種糊狀或粘性物質(zhì)用于缺損處。此粘性物會通過化學(xué)反應(yīng)在缺損處變 硬。WO00/07639披露了一種注射入骨缺損的鈣膠粘劑。這種膠粘劑基于磷酸二氫鈣一水合 物和β-磷酸三鈣，還可能包含一種生物高分子聚合物。注射磷酸鈣之后需要定型。美國專利 2004048947詳細介紹了一種注射組合物，用于骨礦物質(zhì)替代材料，它具有在手術(shù)過程中活體 體液中體內(nèi)變硬的能力。美國專利2004101960詳細介紹了一種注射的骨替代材料，它包含在 組合物內(nèi)的活細胞混合物，該組合物含有一種軟基或者包含一種定型材料的組合物。這個專 利中所列舉的軟性物質(zhì)包括骨膠原凝膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂糖、多糖、水凝膠、粘性聚合 物。此專利中也提到了可以使用商品纖維蛋白膠，諸如TissuCol(Baxter)或者Beriplast (Aventis)，但它們只作為次要選擇。近來已經(jīng)有很多注射的骨空隙填充物取得510(k)。這 些填充物中，Jax-TCP(Smith?&?Nephew)和Tricos?T(Baxter)在用作粘合劑的生物膠中釋放 磷酸鈣顆粒。

目前的用于填補骨空隙的實踐方法是要么用骨移植(自體的或者同種異體移植)， 諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨膠粘劑的骨移植替代物，要么用可注射的鈣鹽空隙填充 物。自體移植是這類應(yīng)用的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”選擇，但有捐贈組織限制、外傷、感染和病態(tài)等的 問題存在。同種異基因移植還面臨著其他附加的問題，包括傳播疾病和排異反應(yīng)的危險。自 體移植和同種異體移植都因為二次重塑而顯示了生物的和機械的特性喪失。正是因為這些限 制，促使人們產(chǎn)生了對骨移植替代材料的興趣(Parikh?S.N.，2002，J.Postgrad.Med. 48：142-148)。

聚甲基丙烯酸甲酯是一種不可再吸收的聚合材料。在其聚合過程中，未反應(yīng)的單體、 催化劑和低分子量的低聚物被捕獲入聚合物。這些化合物有可能濾出該材料，導(dǎo)致局部細胞 毒素和免疫反應(yīng)。聚甲基丙烯酸甲酯聚合過程具有很高的放熱性，這可能導(dǎo)致熱壞死。這種 放熱性也會限制聚甲基丙烯酸甲酯與藥劑和化療劑結(jié)合的能力。聚甲基丙烯酸甲酯從骨缺損 處泄漏可能會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括對周邊組織收縮(需要進一步的手術(shù))以及/或者 栓塞。

如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中有許多基于鈣鹽的“可注射的空隙填充物”。然而可模塑糊 劑也是在這個主題下得來的。膠粘劑和糊劑需要通過外科手術(shù)放入缺損處。實踐中，這需要 缺損部位通過外科手術(shù)暴露出來。不幸的是，缺損越大，手術(shù)的創(chuàng)口也會越大(美國專利 2005136038)。另一個主要的由鈣鹽導(dǎo)致的并發(fā)癥是需要將其體內(nèi)定型。這通常需要通過化 學(xué)反應(yīng)來達到。因此任何生理上和藥理上的與填充物的結(jié)合，諸如細胞和藥劑，都可能被破 壞。此外，如果填充物過于具有“流動性”，它可能從缺損處滲出到周邊空間，導(dǎo)致組織收 縮。缺損滲漏入最鄰近的關(guān)節(jié)會潛在地損傷關(guān)節(jié)功能。

鈣鹽組合物經(jīng)皮膚釋放的所需條件已經(jīng)在WO95/21634中被詳細闡釋了。這些材料 必須是可滅菌的，無體內(nèi)毒性，流變學(xué)上也必須是允許注射的，必須容易使用，也必須有堅 固的礦化端面。

因此，對于一種新型的可注射的骨缺陷填充物的需求非常迫切。這種新型材料可滅 菌，低毒性，低滲漏性，生物可降解，可注射并且容易使用。

因此，提供一種新型的可注射的骨空隙填充劑是本發(fā)明的一個目標(biāo)，它可以被注射 入諸如由骨質(zhì)疏松癥、手術(shù)、骨囊腫、腫瘤摘除或者外傷性骨損傷所導(dǎo)致的骨缺損中。

發(fā)明內(nèi)容