[發明專利]針對尼古丁成癮的疫苗

無效

• 申請號: 200780018679.5
• 申請日: 2007-04-20
• 公開（公告）號: CN101448817A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: P·霍赫豪特;G·索梅爾
• 申請（專利權）人: 由衛生福利和體育大臣代表的荷蘭王國
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/465;A61K39/385
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

技術領域

本發明提供了一種針對尼古丁(nicotine)成癮的疫苗。更特別地，本 發明提供了一種新尼古丁衍生物形式的半抗原，所述半抗原可適當地與合 適的載體綴合以得到針對尼古丁成癮的有效疫苗。

發明背景

根據世界衛生組織統計全世界共有超過十億吸煙者。估計每年有大約 四百萬人死于癌癥、心臟病和其他與吸煙相關疾病。

被廣泛接受的是人們持續吸煙是因為煙草含有尼古丁，這是一種成癮 性化學物質。事實上，許多戒煙策略是向具有煙癮的人提供來自煙草之外 來源例如來自貼劑(patch)或口膠劑(gum)的尼古丁。

另一種戒煙策略是提供刺激免疫系統通過產生針對尼古丁的抗體而從 系統中清除尼古丁的疫苗。從而在用尼古丁疫苗免疫之后，如果一個人吸 煙，那么所述抗體將在尼古丁到達大腦之前從系統中將其清除。結果是吸 煙的人將無法經歷所期待的尼古丁的刺激效果，或者所述效果顯著下降。 由于所述吸煙者會經歷尼古丁刺激效果的減弱或停止，所以他/她將會喪失 吸煙的渴望。

一些專利文獻中已經描述了用于戒煙策略的尼古丁疫苗。

例如WO?99/61054描述了一種含有5-或6-煙酰基-接頭-載體蛋白的尼 古丁免疫原。

另外，US?6,232,082描述了尼古丁-載體綴合物，其中所述載體在3’，4’ 或5’-位置與尼古丁殘基鍵合。US?6,232,082的半抗原含有在3’，4’或5’-位 置用(CH₂)_n-Z部分衍生的尼古丁部分，其中Z是NH2、COOH、CHO或SH。 這些半抗原用同雙功能或異雙功能交聯劑與所述載體蛋白綴合。在這篇文 獻的式(I)中，X和Y分別表示所述交聯劑與半抗原和載體連接的基團。然 而，在所述US專利中描述的免疫原性研究使用了完全和不完全弗氏佐劑增 強免疫應答。這種佐劑是不允許在人體中使用的。

WO?2004/09116描述了產生尼古丁-Qβ-綴合物的方法，所述方法包括合 成O-琥珀酰-反式-3’-羥甲基尼古丁的N-羥基琥珀酰亞胺酯和將所述尼古丁 衍生物與賴氨酸在Qβ的表面在形成酰胺鍵的條件下反應的步驟。這些綴合 物的一個重要缺點是其在體內的弱穩定性。

WO?02/49667描述了一種可替寧(cotinine)綴合物，其中可替寧與載 體通過1、2、5、6或4’位置綴合。WO?02/49667公開了一種半抗原綴合物， 所述綴合物含有用-CO-NH-CH₂-CH₂-SH基團衍生的可替寧部分，所述半抗 原通過γ-馬來酰亞胺基丁酰氧基-琥珀酰亞胺酯(GMBS)與卵清蛋白綴合。在 所述國際申請中，觀察到可替寧能夠在體內拮抗尼古丁的效應。進一步地， 猜想針對可替寧的免疫反應可以降低可替寧在尼古丁神經學效應上的削弱 效應，從而使得對象渴望較少量的尼古丁。這個猜想似乎并不是有道理的， 特別由于其并未得到任何實驗證據的證實。

發明概述

本發明人開發了一種新的半抗原，所述半抗原可以有利地用于產生高 效尼古丁疫苗。

本發明的半抗原是具有下式的尼古丁衍生物：

其中五元環或六元環被一個R-SH基團取代，其中R表示：CH₂-Y-Z：

-Y表示O、S、NH或NH-CO；及

-Z表示直鏈或支鏈C₁-C₂₂亞烷基、直鏈或支鏈C₂-C₂₂亞烯基或聚亞烷基 二醇部分。

前述尼古丁衍生物可用于產生免疫原性尼古丁-載體綴合物，所述綴合 物可以有利地用于尼古丁成癮的治療性或預防性治療，所述治療包括將所 述綴合物給予患有尼古丁成癮或處于成為尼古丁成癮的危險中的個人。本 發明的尼古丁-載體綴合物是高度穩定的，并且可儲存幾個月或甚至幾年而 不顯著喪失免疫原性效力。同時，本發明的綴合物的體內穩定性非常高， 特別是如果所述尼古丁衍生物通過琥珀酰亞胺交聯劑與所述綴合物結合， 并且所述尼古丁衍生物和交聯劑通過硫醚鍵連接。進一步地，本發明的尼 古丁-載體綴合物可以用不多于幾個相對簡單的合成步驟產生，以高產量收 獲明確的綴合物產物。

發明詳述

因此，本發明的一個方面涉及具有下式(I)的尼古丁衍生物：