[發明專利]用于制備立體化合物的方法和中間體

無效

• 申請號: 200780017967.9
• 申請日: 2007-03-14
• 公開（公告）號: CN101454274A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發明（設計）人: G·J·塔努里;M·陳;Y·C·雍;R·E·富爾斯隆
• 申請（專利權）人: 弗特克斯藥品有限公司
• 主分類號: C07C231/20
• 分類號: C07C231/20;C07C237/04;C07C247/04;C07D303/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;范 赤

交叉參照

本申請要求2006年3月16日提交的美國臨時申請序列第60/782,976號和2006年9月15日提交的美國臨時申請序列第60/844,771號的權益。?

技術領域

本發明涉及制備蛋白酶抑制劑，特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的方法和中間體。?

背景技術

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個亟需解決的人類醫學問題。HCV被公認為是大多數非甲非乙型肝炎的原因，據估計全球人口的血清流行率為3％[A.Alberti等人，“Natural?History?of?Hepatitis?C，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第17-24頁(1999)]。僅在美國，近四百萬人可能已被感染[MJ.Alter，“The?Epidemiology?of?Viral?Hepatitis?in?the?United?States，Gastroenterol.Clin.North?Am.，23，第437-455頁(1994)；M.J.Alter“Hepatitis?C?Virus?Infection?in?the?United?States，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第88-91頁(1999)]。?

當首次暴露于HCV，僅有約20％的被感染個體發展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發地消散。不過，在幾乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持續數十年[S.Iwarson，“The?Natural?Course?ofChronic?Hepatitis，”FEMS?Microbiology?Reviews，14，第201-204頁(1994)；D.Lavanchy，“Global?Surveillance?and?Control?of?Hepatitis?C，”J.ViralHepatitis，6，第35-47頁(1999)]。這通常導致復發性和進行性惡化性肝臟炎癥，經常引起更為嚴重的疾病狀態，例如肝硬化和肝細胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis?C?and?Hepatocellular?Carcinoma”，FEMS?MicrobiologyReviews，14，第211-220頁(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis?C?VirusInfection?is?Associated?with?the?Development?of?HepatocellularCarcinoma，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第6547-6549頁(1990)]。?不幸的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進展。?

在WO?02/18369中描述了作為蛋白抑制劑，特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物，其可用于治療HCV感染。其中還公開了制備這些化合物的方法和中間體。但是仍然需要制備這些化合物的經濟方法。?

發明概述

本發明涉及制備式(I)的α-氨基β-羥基酸的方法和中間體，?

其中變量R₁、R′₁和R₂如本文定義，式(I)的化合物所具有的對映體過量為55％或更多。?

該方法包括將不飽和酰胺或酯氧化形成相應的環氧化物，與適當的胺化劑形成α-羥基，β-氨基酸并拆分氨基-醇酰胺的步驟。?

該方法和中間體特別涉及制備(2S，3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺。?

這些方法和中間體可用于制備式2的蛋白酶抑制劑，其中變量R₃和R₄如本文定義。?

在另一個方面，本發明特征為在制備式3的絲氨酸蛋白酶抑制劑中使用這些方法和中間體。

發明詳述

I.定義?

如本文所用，術語“對映體過量(ee)55％或更多”指在化學物質中，一種對映體的存在量比另一種對映體多55％或更多。對映體可以是式1?中與氨基鍵合的碳中心(以星號表示)，或是式1中與羥基鍵合的碳中心(也以星號表示)，或是上述兩個碳中心的結果。例如，以遠離羰基進行計數，該化合物在這兩個碳中心可以是(2S，3S)、(2S，3R)、(2R，3R)或(2R，3S)。?