[發(fā)明專利]用于制備立體化合物的方法和中間體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780017967.9
• 申請(qǐng)日: 2007-03-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101454274A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·J·塔努里;M·陳;Y·C·雍;R·E·富爾斯隆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 弗特克斯藥品有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/20
• 分類號(hào): C07C231/20;C07C237/04;C07C247/04;C07D303/48
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關(guān)立新;范 赤

1.一種制備對(duì)映體過(guò)量大于55％的光學(xué)富集的式iii的化合物的 鹽的方法

其中：

羰基的α和β碳原子是立構(gòu)中心；

R₁是C₁-C₆烷基；

R′₁是H

R′₂是-NHR₂；

R₂是C_1-6烷基，C_3-10環(huán)烷基，芳基-C_1-6烷基，雜芳基-C_1-6烷基；和 包括步驟：

a)形成式iii化合物與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸選自蘋 果酸、二亞異丙基古洛糖酸和脫氧膽酸；

b)結(jié)晶所述鹽。

2.權(quán)利要求1的方法，其中R₁是丙基和R₂是環(huán)丙基。

3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括用胺化試劑使式ii的化合物

胺化以提供式iii的化合物

其中胺化試劑是疊氮化物鹽，通過(guò)氫化使中間體疊氮化合物被還 原。

4.權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括用氧化試劑氧化不飽和的式i 化合物，

其中R′₂是-NHR₂，以得到式ii的化合物

其中氧化試劑是叔丁基過(guò)氧化氫、異丙氧化釤(III)、三苯胂化 氧、S-(-)1，1′-聯(lián)-2-萘酚和分子篩，或在三氟乙酸酐存在的情況下 是脲過(guò)氧化氫。

5.權(quán)利要求4的方法，其中氧化試劑是叔丁基過(guò)氧化氫。

6.權(quán)利要求4的方法，其中氧化試劑含有手性試劑。

7.權(quán)利要求6的方法，其中氧化試劑是異丙氧化釤(III)、三苯 胂化氧、S-(-)1，1′-聯(lián)-2-萘酚和分子篩的混合物。

8.權(quán)利要求4的方法，其中氧化試劑是在三氟乙酸酐存在的情況 下的脲過(guò)氧化氫。

9.一種制備對(duì)映體過(guò)量大于55％的化合物8的HC1鹽的方法

a)用氧化試劑氧化化合物5

以提供化合物6

其中氧化試劑為以下試劑之一：

(i)在THF中的叔丁基過(guò)氧化氫和正丁基鋰；

(ii)在CH₂Cl₂中的脲過(guò)氧化氫和三氟乙酸酐；或者

(iii)異丙氧化釤(III)(Sm(O-i-Pr)₃)和S-(-)1，1′-聯(lián)-2-萘酚 ((S)-BINOL)；

b)使化合物5與作為胺化劑的疊氮化鈉反應(yīng)，其中通過(guò)使用氫氣 在Pd/C的存在下氫化使所述中間體疊氮化合物被還原，以提供化合 物8；

c)形成化合物8與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸選自蘋果 酸、二亞異丙基古洛糖酸和脫氧膽酸，

其中當(dāng)光學(xué)活性的酸為脫氧膽酸時(shí)，所述溶劑為四氫呋喃或2-丙 醇，且溫度為65+/-5℃或75+/-5℃；以及

d)以在異丙醇中的5至6N?HC1溶液結(jié)晶所述的鹽，得到對(duì)映體 過(guò)量為55％以上的化合物8的HC1鹽。

10.權(quán)利要求9的方法，其中化合物8的化合物是(2S，3S)-3-氨基 -N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺。

11.權(quán)利要求9的方法，其中有機(jī)酸是脫氧膽酸。

12.一種化合物，其是3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺，脫氧膽酸 鹽。