[發(fā)明專利]奈福泮及其類似物的對映體的外消旋化

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780017963.0
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101448799A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發(fā)明（設計）人: 馬克-亨利·穆托;埃爾夫·萊爾米特;安德魯·道格拉斯·巴克斯特;肯尼思·沃爾特·辛登
• 申請（專利權）人: 索塞R&D有限公司
• 主分類號: C07D267/22
• 分類號: C07D267/22
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;韓宏星

技術領域

本發(fā)明涉及外消旋化和再循環(huán)方法，尤其涉及奈福泮及其類似物的對映體的外消旋化。

背景技術

奈福泮(可以鹽酸鹽形式得到)是中樞作用的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。奈福泮及其類似物描述于GB1148717和WO2004/056788中。奈福泮的單一異構體即(+)-奈福泮的用途公開于WO03/105832和WO03/105833中。此外，奈福泮類似物的單一對映體及其用途描述于WO2006/095187中。

如WO2005/056539中所述，(+)-奈福泮鹽酸鹽單水合物可通過拆分進行制備，見方案1。目前，(-)-奈福泮對映體沒有明確的用途，其被作為廢料而丟棄。

方案1

迄今為止，文獻中沒有有關光學純的奈福泮進行化學外消旋化的證據(jù)，在對該分子進行的API穩(wěn)定性研究中也沒有外消旋化的任何證據(jù)。有關奈福泮分子的加速穩(wěn)定性的文獻表明其在酸性和堿性條件下均是化學不穩(wěn)定的，提示在這些條件下進行奈福泮的外消旋化可能是不合適的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是基于方案1中所示拆分方法的母液的利用這一發(fā)現(xiàn)的基礎之上的。所述母液包含豐富量的作為二苯甲酰基酒石酸鹽形式的(-)-奈福泮對映體。歷史上這些母液都是被丟棄，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在進行游離堿物質的分離之后，通過甚至溫和的酸性處理可導致外消旋化，得到可隨后被再循環(huán)到例如拆分方法中的物質。這樣提高了所述拆分方法的效率并大大減少了廢料，提高了該方法的商業(yè)吸引力。

根據(jù)本發(fā)明，用于單一對映體或非外消旋混合物形式的奈福泮或其類似物的化合物的外消旋化方法包括使所述化合物與酸接觸。

具體實施方式

外消旋化的底物是奈福泮或其類似物的單一對映體或對映體的非外消旋混合物，即具有相同環(huán)結構和手性中心的化合物。類似物描述于GB1148717、WO2004/056788和WO2006/095187中，其內(nèi)容在此通過引用并入本文。

用于外消旋化的酸可以是有機化合物或無機化合物。實例包括烷基磺酸和芳基磺酸。無機酸例如鹽酸是優(yōu)選的。其它合適的酸對于本領域一般技術人員而言是顯而易見的。

所述外消旋化反應可以在水和/或有機溶劑中進行。例如，醇溶劑(例如乙醇或異丙醇)可以用作共溶劑。其它合適的溶劑對于本領域一般技術人員而言是顯而易見的。

所述反應優(yōu)選在20～80℃進行，更優(yōu)選在50～80℃進行，最優(yōu)選在50～5℃進行。所述反應通常需要6～24小時，并且通常需要至少12小時。對于相對稀的反應混合物、相對低的反應溫度和/或相對少量的酸而言，所述反應可能需要相對高的溫度和/或時間以及可能需要攪拌。外消旋產(chǎn)物可通過本領域技術人員已知的方法進行分離，例如利用異丙醇稀釋。

下述實施例舉例說明本發(fā)明。

實施例1

利用在乙醇(5倍體積)中的稀鹽酸(1.5倍體積)處理(-)-奈福泮游離堿(從拆分方法中的母液中得到)甚至在低溫下即可導致外消旋化。結果顯示在下表中。轉化是從最初的ee(對映體過量)95.6變?yōu)?0℃時的2.4以及20～25℃時的13.0。

實施例2

以下述方式處理來自拆分300g奈福泮外消旋物的母液(WO2005/056539)：

將來自形成鹽酸鹽形式的母液置于合適的容器中并在真空下蒸餾出異丙醇。向所述濃縮物中加入來自奈福泮二苯甲酰基酒石酸鹽的重結晶的液體，真空下蒸餾出乙醇。將來自形成最初的二苯甲酰酒石酸鹽的母液加入到所述濃縮物中，真空下蒸出乙醇。向濃縮物中添加水(100ml)和甲苯(300ml)。將混合物在50～55℃下加熱至少1小時，在至少1小時的時間內(nèi)加入碳酸鉀溶液(50％w/w，在水中)。分離出下面的水層。用水(100ml)清洗上面的有機層并分離下面的水層。真空下蒸餾出甲苯而得到濃縮物。異構體的比例是25/75％，(-)-對映體占優(yōu)勢。

在40～45℃下加入36％w/w鹽酸(100ml)，將混合物在50～55℃下加熱至少12小時。異構體的比例是52/48％(即基本上是外消旋的)。

加入異丙醇(500ml)并蒸餾出去以除去過量的鹽酸。加入異丙醇(500ml)，將混合物在至少2小時的時間內(nèi)冷卻至0～5℃，并將混合物放置至少2小時。通過過濾分離外消旋的奈福泮鹽酸鹽，并用冷的異丙醇(2×20ml)進行清洗并干燥。