[發(fā)明專利]多環(huán)雜環(huán)化合物及其作為促代謝谷氨酸5受體調節(jié)劑的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780016246.6
• 申請日: 2007-04-25
• 公開（公告）號: CN101437815A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發(fā)明（設計）人: M·伊薩克;A·斯拉西;L·愛德華茲;T·辛;A·沃爾伯格;T·斯特法納克
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4439;A61P25/02;A61P25/22;A61P1/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 健;付 磊

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及新的化合物、其在治療中的應用和包含所述新的化合 物的藥物組合物。

發(fā)明背景

谷氨酸為哺乳動物中樞神經系統(CNS)中主要的興奮性神經遞質。 谷氨酸通過結合并從而活化細胞表面受體而產生其對中樞神經元的作 用。這些受體已經根據受體蛋白質的結構特點、受體將信號轉導到細 胞內的手段和藥理學特征被分為二個主要類型，促離子型谷氨酸受體 (ionotropic?glutamate?receptor)和促代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate?receptor)。

促代謝型谷氨酸受體(mGluR)為與G蛋白質偶聯的受體，其在結合 谷氨酸之后活化多種細胞內第二信使系統。在完整的哺乳動物神經元 中的mGluR的活化引起一種或多種以下響應：磷脂酶C活化；磷酸肌 醇(PI)水解增加；細胞內鈣釋放；磷脂酶D活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化 或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成增加或減少；鳥苷酰環(huán)化酶的活化； 環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A₂的活化；花生四烯酸釋放 增加；電壓控制的和配體控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp 等人，Trends?Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int. 24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology?34：1(1995)，Bordi?and Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。

已經通過分子克隆鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱mGluR₁到 mGluR8。Nakanishi，Neuron?13：1031(1994)，Pin等人， Neuropharmacology?34：1(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417 (1995)。另外的受體多樣性通過某些mGluR亞型的可變剪接形式的表 達而發(fā)生。Pin等人，PNAS?89：10331(1992)，Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)，Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。

促代謝型谷氨酸受體亞型可根據氨基酸序列同源性、受體利用的 第二信使系統和它們的藥理學特征被再分成三組，第I組、第II組和 第III組mGluR。第I組mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可變剪接 變體。激動劑與這些受體的結合引起磷脂酶C活化和隨后的細胞內鈣 的轉移。

神經病癥、精神病癥和疼痛病癥

闡明第I組mGluR的生理學作用的努力表明，這些受體的活化引 起神經元的興奮。不同的研究證明，第I組mGluR激動劑可以在施用 于海馬、大腦皮質、小腦和丘腦以及其他CNS區(qū)域中的神經元時產生 突觸后興奮。證據表明這種興奮是由于突觸后mGluR的直接活化，但 是還已表明存在有突觸前mGluR的活化，引起神經遞質的釋放增加。 Baskys，Trends?Pharmacol.Sci.15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Iht. 24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology?34：1(1995)，Watkins 等人，Trends?Pharmacol.Sci.15：33(1994)。