[發明專利]硫酸氫氯吡格雷多晶型物的制備方法

無效

• 申請號: 200780015145.7
• 申請日: 2007-04-25
• 公開（公告）號: CN102014899A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: R·薩克納;N·K·沃瑪;C·V·斯里尼瓦桑;L·瓦德瓦
• 申請（專利權）人: 因-斯韋特實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/425
• 分類號: A61K31/425
• 代理公司: 廣州弘邦專利商標事務所有限公司 44236
• 代理人: 張釔斌

技術領域

本發明涉及到一種制備硫酸氫氯吡格雷多晶型物的新方法，本發明尤其涉及到分子式I所示的甲基(+)-(S)-α-(鄰氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氫鹽的多晶型物I和非晶型物。

分子式I

發明背景

氯吡格雷的化學式為甲基(+)-(S)-α-(鄰氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其分子結構式如下：

氯吡格雷是一種公知的血液中血小板聚集抑制劑和抗血栓藥物活性成分。氯吡格雷的血小板抑制活性使它成為能有效減少如動脈硬化癥等血管疾病引發的缺血性中風，心臟病發作的藥物。通過抑制血小板聚集，氯吡格雷可降低動脈堵塞的機率，從而防止中風和心臟病發作。

美國專利4,529,596中首次公開了(±)氯吡格雷，其中公開了一種氯吡格雷的外消旋混合物及其通過噻吩并吡啶衍生物與一種含氯化合物在金屬碳酸鹽的存在下，在如二甲基甲酰胺，乙醇和乙酸乙酯的溶劑中反應制備該混合物的方法。

美國專利4,847,265中首次報道了(S)-(+)-硫酸氫氯吡格雷的分子結構式，其熔點為184℃，但是沒有公開它的晶型。

美國專利5,132,435，6,258,961；6,215,005和6,180,793組合公開了制備硫酸氫氯吡格雷的方法。

藥物活性成分及其鹽的純化分離是通過在合成工藝的最后一步時從適當的溶劑中結晶出來完成的。在這個過程中有許多因素會影響晶體的成核和生長，包括合成物，結晶介質和用于產生超飽和和促進結晶的步驟。合成物和方法的最顯著的可變因素是溶劑/溶劑的組合，超飽和程度，pH值，加熱速度，冷卻速度等等。在不同的專利中公開各種不同晶型的硫酸氫氯吡格雷就在于此。

美國專利6,429,210(這里簡稱‘210)，公開了被稱為晶型I和晶型II兩種晶型的硫酸氫氯吡格雷。專利‘210指出US4,847,265中所述的沉淀析出方法會得到晶型I。專利‘210還涉及一個硫酸氫氯吡格雷的新晶型II。專利‘210中，兩種晶型都是用相同的溶劑即丙酮來制備的。

美國專利6,767,913中公開了硫酸氫氯吡格雷的晶型III，IV和V和非晶型及它們的制備方法。非晶型的硫酸氫氯吡格雷是通過將硫酸氫氯吡格雷溶解在甲醇和乙醇等酒精溶液中，然后加入乙醚做為反溶劑制備而成的。或者將氯吡格雷堿溶解在丙酮中，加入硫酸回流處理，此后完全蒸餾出溶劑便獲得了非晶型產物。

PCT申請WO2004/020443中公開了制備硫酸氫氯吡格雷晶型I的方法。根據這項專利申請，所要求保護的一種制備晶型I的方法是通過一種選自C₁-C₅的系列醇或它們與C₁-C₄系列酸形成的酯，任意乙醇和酯的混合物的溶劑中穩定地形成氯吡格雷硫酸氫鹽。該方法包括將氯吡格雷堿溶解在如異丙醇和/或醋酸丁酯等溶劑中，冷卻混合物，加入硫酸和硫酸氫氯吡格雷晶型I晶種的混合物，將溫度精確在-5至15℃下攪拌混合物使其結晶得到氯吡格雷的晶型I晶體。另一個不同的方法是，將硫酸氫氯吡格雷直接溶于上述所提到的溶劑中，然后回流后冷卻析出結晶。

雖然在上述專利申請所提到的方法中使用了醋酸丁酯，這種眾所周知的危險品(影響中樞神經系統且暴露限值為150ppm)，但是沒有說明在特定的情況下可以使用其他較好的工業溶劑如乙酸乙酯生產純晶型I。由于晶型I在熱力學上是不穩定，高溫下將硫酸氫氯吡格雷溶解在溶劑中，而冷卻沉淀析出晶型I的步驟變化將導致晶型I中會混有晶型II或晶型IV或其混合物。

PCT申請WO2004/048385公開的制備硫酸氫氯吡格雷晶型I的方法是將(S)-(+)氯吡格雷堿與濃硫酸反應，然后加入如脂肪或環醚或甲基異丁基甲酮溶劑來沉淀析出產物。

我們發現，上述方法在特定反應條件下在甲基異丁基甲酮中無法獲得純晶型I。而是生成塊狀結構物而非常難以分離純化得到硫酸氫氯吡格雷的晶型I。

PCT申請WO2005/063708A2公開的制備水合式非晶型硫酸氫氯吡格雷的方法是，氯吡格雷堿與硫酸在如乙醇，四氫呋喃，二甲基甲酰胺等合適的溶劑和水中反應，通過加入反溶劑如戊烷，己烷，庚烷，環己烷，聚對苯二甲酸乙二醇酯醚或它們的混合物來去除溶劑并分離得到非晶型體。