[發明專利]硫酸氫氯吡格雷多晶型物的制備方法

無效

• 申請號: 200780015145.7
• 申請日: 2007-04-25
• 公開（公告）號: CN102014899A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: R·薩克納;N·K·沃瑪;C·V·斯里尼瓦桑;L·瓦德瓦
• 申請（專利權）人: 因-斯韋特實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/425
• 分類號: A61K31/425
• 代理公司: 廣州弘邦專利商標事務所有限公司 44236
• 代理人: 張釔斌

1.一種制備甲基(+)-(S)-α-(鄰氯苯基)-6，6-二氫噻吩并[3，2c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氫鹽(硫酸氫氯吡格雷)晶型I的方法，其特征在于包括，

將氯吡格雷堿溶于選自酮和脂肪烴的適宜的有機溶劑，

加入鹵化溶劑和硫酸氫氯吡格雷晶型I晶種，

將反應混合物冷卻至-10至0℃，

加入硫酸的適宜的有機溶劑的溶液并將溫度保持在0℃以下，

充分攪拌反應混合物得到硫酸氫氯吡格雷晶型I，

分離出硫酸氫氯吡格雷晶型I。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于酮和脂肪烴是甲基異丁基甲酮，正己烷和正庚烷。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于鹵化溶劑選自二氯甲烷，二氯乙烯，氯仿和四氯化碳。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于鹵化溶劑優選二氯甲烷。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于硫酸氫氯吡格雷晶型I具有如圖1所示的X射線粉末衍射譜圖。

6.一種制備高純度的硫酸氫氯吡格雷晶型I的方法，其實質如這里所述的一樣。

7.一種制備硫酸氫氯吡格雷晶型I的方法，其特征在于包括，將氯吡格雷樟腦磺酸鹽懸浮在有機溶劑中，用碳酸氫鈉水溶液處理反應物，蒸餾出有機層獲得的余渣即氯吡格雷堿，將氯吡格雷堿溶于適宜的有機溶劑中，加入鹵化溶液和硫酸氫氯吡格雷晶型I晶種，將反應混合物冷卻至-10至0℃，加入硫酸的適宜的有機溶劑溶液，并將溫度保持在0℃以下，充分攪拌反應混合物得到硫酸氫氯吡格雷晶型I，分離出硫酸氫氯吡格雷晶型I。

8.一種制備分子式I所示的非晶型硫酸氫氯吡格雷的方法，其特征在于包括：

將氯吡格雷堿溶于一種酮溶劑和鹵化溶劑的混合物中；

將反應物冷卻至0℃以下，

加入硫酸的酮溶劑溶液，

將反應溫度升高至15-20℃，

充分攪拌反應物至沉淀出非晶型產物，分離出非晶型硫酸氫氯吡格雷。

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于酮溶劑優選自那些能完全溶解氯吡格雷堿的酮溶劑。

10.如權利要求8所述的方法，其特征在于酮溶劑是甲基異丁基甲酮。

11.如權利要求8所述的方法，其特征在于鹵化溶劑選自二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和二氯乙烯。

12.如權利要求8所述的方法，其特征在于在-7至-2℃下加入硫酸。

13.一種制備分子式I所示的非晶型硫酸氫氯吡格雷的方法，其特征在于包括：

將氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于鹵化溶劑中；

向反應混合物中加入一種適宜的堿；

蒸餾出溶劑獲得的余渣即氯吡格雷堿；

將氯吡格雷堿溶于一種酮溶劑和鹵化溶劑的混合物中；

將反應物冷卻至0℃以下；

加入硫酸的酮溶劑溶液，

將反應溫度升高至15-20℃；

分離出非晶型硫酸氫氯吡格雷。

14.如權利要求13所述的方法，其特征在于使用的適宜的堿優選碳酸氫鈉。

15.如權利要求13所述的方法，其特征在于酮溶劑是甲基異丁基甲酮。

16.如權利要求13所述的方法，其特征在于鹵化溶劑是二氯甲烷。