[發(fā)明專利]青蒿素一鍋轉(zhuǎn)變成蒿酸的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780012658.2
• 申請(qǐng)日: 2007-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN101421275A
• 公開（公告）日: 2009-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 拉金德拉·辛格·巴庫尼;塔倫·辛格;林庫·辛格;阿圖爾·普拉卡什·考霍爾;蘇曼·普里特·辛格·康努佳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)
• 主分類號(hào): C07D493/18
• 分類號(hào): C07D493/18
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種青蒿素一鍋轉(zhuǎn)變成蒿酸的改進(jìn)工藝，該工藝使青蒿素 向蒿酸(Artelinic?acid)的三步(三鍋)轉(zhuǎn)變減少為一步(一鍋)。蒿酸和 蒿酸鈉分別是對(duì)[(12-雙氫青蒿素氧基)甲基]苯甲酸和對(duì)[(12-雙氫青蒿素 氧基)甲基]苯甲酸鈉的慣用名。

背景技術(shù)

瘧疾由原生寄生蟲，特別是惡性瘧原蟲所引起。每年，全世界患瘧疾 的40億人中大約有1-3百萬，主要是兒童會(huì)死亡。可用于瘧疾的藥物種類 是有限的，并存在耐藥性的問題。青蒿素及其衍生物：蒿甲醚和蒿乙醚(油 溶物)、蒿酸酯(artelinate)和青蒿琥酯(水溶物)，一類源自黃花蒿的新的 抗瘧藥正提供了其有希望的活性并且正被用于非重癥/重癥/腦型瘧疾和多 種耐藥性的瘧疾治療中。這些化合物的化學(xué)性質(zhì)和抗原蟲藥的效用描述在 以下出版物中：Woerdenbag?et?al.，Progress?in?the?Research?of?Artemisinin Related?Antimalarials：An?Update，Pharm.World?Sci.16(4)，169-180(1994)； Hien?et?al.，Qinghaosu，The?Lancet?341，603-608.(1993)；Butler?et?al.， Artemisinin(Qinghaosu)：A?New?Type?of?Antimalarial?Drug，Chem.Soc. Reviews，85-90(1992)；Zaman?et?al.，Some?Aspects?of?the?Chemistry?and Biological?Activity?of?Artemisinin?and?Related?Antimalarials，Heterocycles?32 (8)，1593-1638(1991)；Woerdenbag?et?al.，Artimisia?annua?L.：A?Source?of Novel?Antimalarial?Drugs，Pharm.Weekblad?Sci.12(5)，169-181(1990)； Klayman，D.L.，Qinghaosu(Artemisinin)：An?Antimalarial?Drug?from?China， Science?228，1049-1055(1985)。

水不溶性青蒿琥珀酸和蒿酸通常以藥片的形式口服或以栓劑形式直腸 給藥，而水溶性的青蒿琥酯和蒿酸酯是靜脈內(nèi)給藥。

盡管青蒿琥珀酸的鈉鹽，即DHA的半琥珀酸酯衍生物在中國臨床上被 評(píng)價(jià)為水溶性的藥物，但由于它的酯鍵容易水解而在水溶液中穩(wěn)定性較差， 其效用受到損害。

需要一種克服水溶液中的不穩(wěn)定問題的新水溶性衍生物，它同時(shí)要具 有比蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯長得多的半衰期。在用于多種抗藥性瘧疾 和腦型瘧疾治療的該類可獲得的水溶性類似物中，蒿酸鈉被認(rèn)為是最好的 候選藥物。

Lin等，J.Med.Chem，30，2147-2150(1987)分別用三步法(三鍋)制備 出了β-蒿酸(圖-1)，四步法(四鍋)制備出了其鈉鹽。青蒿素在第一步中 (第一鍋)轉(zhuǎn)變成了雙氫青蒿素(根據(jù)Brossi等報(bào)導(dǎo)的方法)；第二步中 (第二鍋)，在BF₃.Et₂O酸催化劑存在下，將雙氫青蒿素在酯中與甲基-對(duì) (羥甲基)苯甲酸酯攪拌24小時(shí)，用NaHCO₃和水清洗反應(yīng)混合物，經(jīng) Na₂SO₄干燥并蒸干獲得油質(zhì)產(chǎn)物，通過柱層析純化不純產(chǎn)物以產(chǎn)生甲基蒿 酸酯。第三步中(第三鍋)，甲基蒿酸酯用2.5ml的NaOH/MeOH溶液在室 溫下水解2天，并在酸處理(workup)后，在該步驟中以55％的收率獲得 β蒿酸(相對(duì)青蒿素的43.5％)。在最后步驟中，β蒿酸轉(zhuǎn)變成水溶性的β 蒿酸鈉。

Vishwakarma等J.Nat.Product，55，114-1144(1992)報(bào)導(dǎo)了另一種用于α- 蒿酸制備的三步法(三鍋)(圖-1)。在該方法中，使用新制備的Ag₂O將 甲基青蒿素在干二氯甲烷中與甲基對(duì)(碘代甲基)苯甲酸酯在室溫下攪拌5 小時(shí)，并僅僅產(chǎn)生α-差向異構(gòu)體，即甲基α蒿酸。根據(jù)林等報(bào)導(dǎo)的方法進(jìn) 行了水解和隨后的該甲基α蒿酸的鈉鹽的制備。