[發(fā)明專利]青蒿素一鍋轉變成蒿酸的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780012658.2
• 申請日: 2007-03-05
• 公開（公告）號: CN101421275A
• 公開（公告）日: 2009-04-29
• 發(fā)明（設計）人: 拉金德拉·辛格·巴庫尼;塔倫·辛格;林庫·辛格;阿圖爾·普拉卡什·考霍爾;蘇曼·普里特·辛格·康努佳
• 申請（專利權）人: 科學與工業(yè)研究委員會
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 樓高潮

1.一種由青蒿素一鍋制備β蒿酸的方法，該方法包括：

a.將青蒿素在20℃-35℃之間的溫度范圍內(nèi)溶解于選自1，4-二惡烷或 四氫呋喃的溶劑中，

b.將選自陽離子交換樹脂(Amberlyst15)或多羥基化合物的催化劑 加入到以上的青蒿素溶液中，其中多羥基化合物選自葡萄糖、半乳糖或 間苯三酚，

c.加入還原劑并在20℃-30℃的溫度范圍內(nèi)攪拌反應混合物約 2.5-8.0小時以獲得雙氫青蒿素，

d.向上述反應混合物中加入甲基對(羥甲基)苯甲酸酯和三甲基氯硅 烷(CTMS)以獲得甲基蒿酸酯，

e.過濾反應混合物以除去不溶解的和不想要的反應產(chǎn)物，

f.向上述步驟(f)中獲得的濾液中加入一種堿，例如選自由5-15％ KOH/MeOH或EtOH或H₂O組成的組中的堿氫氧化物溶液，并在 30℃-35℃的溫度范圍內(nèi)進一步攪拌反應混合物2-2.5小時，

g.在反應混合物中加入冷卻水并用乙酸調節(jié)pH在5-7的范圍內(nèi)，隨 后用乙酸乙酯萃取，

h.用水清洗混合的乙酸乙酯萃取物；

i.經(jīng)脫水劑干燥萃取物，隨后濃縮，

j.如果需要，通過層析法或者通過其與乙酸乙酯-己烷的重結晶來純 化β-蒿酸，以極高的收率獲得純的β-蒿酸。

2.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素向β-蒿酸轉變 的三步，第一步-青蒿素還原成雙氫青蒿素，第二步-雙氫青蒿素烷基化成 甲基蒿酸酯和第三步-甲基蒿酸酯水解成蒿酸是在單個的一鍋中進行(圖 1)。

3.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，所用的還原劑選自由 硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化鋁四丁氧三鋰、氫化鋁三甲氧基鋰、硼氫化 三甲氧基鈉、二-2-甲氧基鈉、乙氧基氫化鋁和鋰或鈉在醇或液氨中的混 合物組成的組中，優(yōu)選硼氫化鈉。

4.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，用于甲基蒿酸酯水解 的堿選自由KOH、NaOH組成的組中，優(yōu)選5-15％的KOH/MeOH或 者EtOH或H₂O。

5.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，硅烷化的液體酸催化 劑是三甲基氯硅烷。

6.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和三甲基氯硅 烷使用的比值范圍在1：1-4w/v之間。

7.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和硼氫化鈉使 用的比值范圍在1：2.0-3.0w/w之間。

8.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和甲基對(羥 甲基)苯甲酸酯使用的比值范圍在1：2.0-3.0w/w之間。

9.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和陽離子交換 樹脂使用的比值范圍在1：0.0w/w之間。

10.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，用于在室溫進行還 原和烷基化的催化劑陽離子交換樹脂(Amberlyst-15)能夠回收、再生和 再利用。

11.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，使用選自5-15％的 KOH/MeOH或者EtOH或H₂O的醇的或者含水的堿在室溫(30℃-35℃) 進行水解。

12.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，與先前報導的方法 (4-5天)相比，青蒿素轉變成不純的蒿酸，隨后檢查和純化，以極高的 收率生成純的產(chǎn)物要花費12-18小時，改進的方法耗時非常短。

13.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，與現(xiàn)有技術方法中 的43.5％-53％收率相比，蒿酸的純化是通過與乙酸乙酯-正己烷混合物的 重結晶進行的，以較高的收率91.2-98％w/w生成了純產(chǎn)物β蒿酸。