[發(fā)明專(zhuān)利]包含hsp90蛋白抑制劑的治療組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780001898.2
• 申請(qǐng)日: 2007-01-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101365488A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·P·伯尼;R·C·馬修斯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 紐泰克醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/395
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/395;A61P31/00
• 代理公司: 永新專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療或預(yù)防與TNFα和/或IL-6的水平升高相關(guān)的病癥的藥 物。本發(fā)明還涉及降低患者中TNFα和/或IL-6水平的方法，以及還涉及診 斷與TNFα和/或IL-6的水平升高相關(guān)的病癥的方法。

背景技術(shù)

膿毒癥是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)病癥，典型由導(dǎo)致全身性免疫應(yīng)答的嚴(yán)重感染引 起。癥狀包括發(fā)燒、寒冷、不適和低血壓。甚至在接受治療時(shí)，患有膿毒 癥的患者還發(fā)展為多器官功能紊亂綜合癥或死亡。

也觀(guān)察到膿毒癥的癥狀在已知不會(huì)發(fā)生感染的情況中出現(xiàn)，在這種情 況中所述病癥已知為全身性炎性反應(yīng)綜合癥(SIRS)。

白介素6(IL-6)是感染中急性期應(yīng)答的一部分，因此患者中其水平升 高已與多種嚴(yán)重感染和患者較差的效果相關(guān)聯(lián)。最近，已經(jīng)報(bào)道升高的IL-6 水平與膿毒癥和SIRS相關(guān)。

在新生兒中在最佳截?cái)嘀?cut?off)31pg/ml，升高的IL-6水平具有89％ 的敏感度，在第0天檢測(cè)晚期出現(xiàn)感染的陰性預(yù)測(cè)值為91％(Ng?et?al?1997)。 在真菌感染中，與革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥相比，IL-6水平顯著升高(p＝0.035)， 在死于真菌膿毒癥的嬰兒中具有非常高的水平(Ng?et?al?2003)。在手術(shù)患 者中，升高的IL-6與SIRS相關(guān)(Miyaoka?et?al?2005)并且在截?cái)嘀?10pg/ml， 在膿毒并發(fā)癥患者中在其術(shù)后頭5天，當(dāng)區(qū)分有無(wú)術(shù)后膿毒并發(fā)癥的患者 時(shí)進(jìn)行的測(cè)試具有90％的敏感度及58％的特異性(Mokart?et?al?2005)。與 具有SIRS推定不感染(平均值80.9pg/ml)的相比，升高的IL-6與具有SIRS 并推定感染的患者相關(guān)(平均值222.8pg/ml)(Terregino?et?al?2000)。

白介素6的產(chǎn)生部分由腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導(dǎo)。本領(lǐng)域中已報(bào) 道為治療目的而中和TNF-α并且使用白介素6的水平作為T(mén)NF-α活性的替 代標(biāo)記物(surrogate?marker)。例如，在單克隆抗TNF-α抗體F(ab’)2(已知 為Afelimomab)的效力和安全性的研究中，在具有高白介素6水平的患者 中活性明顯，在白介素6為陰性的患者中則無(wú)(Panacek?et?al?2004)。提出 的這種治療基于的理論是TNF-α是宿主破壞細(xì)胞因子，LPS(脂多糖)觸 發(fā)TNF-α釋放，這導(dǎo)致膿毒性休克發(fā)生(Hehlgans?and?Pfeffer?2005)。這個(gè) 理論基于的觀(guān)測(cè)是在膿毒癥中存在高水平的TNF-α，其預(yù)示了患者死亡， 而TNF-α水平下降則與患者存活相關(guān)。

研究的另一領(lǐng)域是開(kāi)發(fā)了包含針對(duì)真菌應(yīng)激蛋白質(zhì)hsp90的抗體的藥 物。這發(fā)展自這樣的觀(guān)測(cè)，即具有侵入性念珠菌病的患者在從 所述疾病中恢復(fù)時(shí)對(duì)于hsp90產(chǎn)生血清轉(zhuǎn)化。WO-A-01/76627報(bào)道了應(yīng)用 抗體和多烯(如兩性霉素B)或者棘球白素(echinocandin)抗 真菌物質(zhì)的組合治療真菌感染。已報(bào)道在臨床試驗(yàn)中與兩性霉素B和安慰 劑(鹽水)相比時(shí)，所述藥物和兩性霉素B的組合由于其作為抗真菌劑的 直接活性以及所述藥物中和循環(huán)hsp90的能力而示出了協(xié)同作用。Matthews et?al.2005報(bào)道hsp90在人類(lèi)疾病中可能起何種作用。

本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即給予hsp90蛋白質(zhì)導(dǎo)致TNF-α和IL-6水平 升高并且這種作用可以被在先的hsp90和藥物的交叉吸收而中 和(但是和包含針對(duì)MRSA的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抗體的則不是)。

不希望被任何理論所局限，相信本發(fā)明可行是因?yàn)閭€(gè)體中循環(huán)的hsp90 蛋白質(zhì)的存在導(dǎo)致了個(gè)體中TNF-α和IL-6水平升高。個(gè)體中hsp90蛋白質(zhì) 的存在可以直接作用以升高個(gè)體中的IL-6水平或者可以是升高的TNF-α水 平導(dǎo)致個(gè)體中IL-6水平升高。個(gè)體中較高水平的這兩種細(xì)胞因子(TNF-α 和IL-6)的存在引起觀(guān)測(cè)為膿毒癥或SIRS的免疫應(yīng)答。現(xiàn)在將解釋這個(gè)理 論的推理過(guò)程。

現(xiàn)有技術(shù)已報(bào)道藥物在治療真菌感染中通過(guò)中和真菌 hsp90蛋白質(zhì)起作用。抗體特異的表位在人hsp90蛋白中是保守 的，所以抗體也結(jié)合并中和人hsp90蛋白。這種結(jié)合已被本文 實(shí)施例1(Mycograb與人和真菌hsp90的結(jié)合)中報(bào)道的數(shù)據(jù)證實(shí)。