[發明專利](S,S)N－(1－乙氧羰基－3－苯丙基)－L－氨基酸衍生物的制備方法與精制方法

有效

• 申請號: 200710308058.2
• 申請日: 2007-12-31
• 公開（公告）號: CN101239923A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 蘇為科;夏建勝;邊高峰;謝媛媛
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江昌明藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/16
• 分類號: C07C229/16;C07C227/16
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;袁木棋

(一)技術領域

本發明涉及一種血管緊張素轉化酶抑制劑(AngiotensinConverting?Enzyme，以下簡稱ACE)藥物關鍵中間體的制備方法，更進一步來說，本發明涉及一種(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備和精制方法。

(二)背景技術

高血壓是最常見的心血管疾病，目前高血壓藥物研究最活躍的是ACE抑制劑，臨床上ACE抑制劑主要用于高血壓、充血性心衰等心血管疾病的治療。作為抗高血壓藥物(antihypertensive?agent)，其中馬來酸依那普利(Enalapril?Maleate)、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)等是最為有效的ACE抑制劑。

(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的結構如式(I)所示。

R：甲基，三氟乙酰丁基

R為甲基時，N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸是生產依那普利(Enalapril)，雷米普利(Ramipril)，喹那普利(Quinapril)，莫西普利(Moexipril)，螺普利(Spirapril)，地拉普利(Delapril)，群多普利(Trandolapril)的關鍵中間體。R為三氟乙酰丁基是生產賴諾普利(Lisinopril)，賴苯普利(Libenzapril)的關鍵中間體。ACE抑制劑藥物市場日益擴大，需要一種簡單方便的制造方法。因此，研制一種生產(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物方便有效的工藝極為迫切。

日本專利JP9122867和JP94336495中，采用在濃鹽酸的醇/水混合溶劑系統中，在鈀碳催化下還原羰基，合成(R/S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，該專利中沒有很好的抑制環己基副產物的生成，而且對異構體的產生和分離沒有進行進一步說明。

在專利JP914308中，報道了(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，在常壓下，用0.3N鹽酸的含水乙醇中進行催化加氫，加氫溫度是40℃，然后把(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物用水和乙醇進行重結晶，該專利沒有很好的解決異構體的分離，而且成本較高。

在專利US8118010和CN1218454中，采用在0.4-0.5N濃度強酸的醇溶液中，鈀碳作為還原催化劑，雖然減少了兩個副產物二酸(II)和環己基(III)衍生物的生成，但是還是沒有根本解決二酸和環己基兩個副產物的生成。

在上述專利中，幾乎都采用了5％-10％的鈀碳、鉑碳催化劑，在酸性的醇溶液或含醇溶液體系中進行催化加氫，其缺點在于，會發生過度的氫化反應，導致兩個副產物II和III的生成。

本發明提供一種簡便有效的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制造和精制方法。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種簡便有效的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備和精制方法，能有效的抑制副產物的生成，大大提高了反應的選擇性，得到光學純度高的產品。

本發明采用的技術方案如下：一種如式(I)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備方法，如式(IV)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在雙金屬復合催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反應，迅速過濾雙金屬復合催化劑，濾液經后處理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品經精制得到(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。所述雙金屬復合催化劑是將兩種金屬負載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上制成的負載量為1～10％的催化劑，所述的雙金屬復合催化劑為釕鈀復合催化劑、鈀鉑復合催化劑或鈀釕復合催化劑，所述雙金屬復合催化劑與N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的質量比為1∶5～20；所述催化加氫溶劑為0.1～0.4N的強酸的醇溶液，或者為0.1～0.4N的強酸的含水醇溶液，或者為0.1～0.4N的強酸的醇和酯任意比例的混合溶液。

式(I)、(II)中，R為甲基或三氟乙酰丁基。

其反應式為：