[發明專利]2－丁基－3－[[2′－(1－三苯甲基－1H－四唑－5－基)聯苯－4－基]甲基]－1,3－二氮雜螺[4.4]壬－1－烯－4－酮的合成

無效

• 申請號: 200710307394.5
• 申請日: 2004-02-05
• 公開（公告）號: CN101239974A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: G·尼斯內維奇;I·魯克曼;B·佩特西科夫;J·卡夫塔諾夫;B·－Z·多利茨基
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;黃可峻

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2004年2月5日；申請號：200480009456.9；發明名稱：2-丁基-3-(2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯苯-4-基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-烯-4-酮的合成。

本發明要求2003年2月5日申請的美國臨時專利申請60/445,218和2003年4月28日申請的美國臨時專利申請60/465,905的申請日權利，其內容結合到本文中。

技術領域

本發明涉及厄貝沙坦、尤其是其前體的制備方法。

背景技術

厄貝沙坦是已知的血管緊張素II受體拮抗劑(受體阻滯劑)。血管緊張素是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)中的重要組分，對血壓有較大影響。厄貝沙坦的化學名是2-丁基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。厄貝沙坦的結構如(I)所示。

尤其在美國專利5,270,317和5,559,233中討論了厄貝沙坦的合成；兩者通過引用整體結合到本文中。在其公開的合成中，倒數第三步反應(不包括處理和純化)涉及將聯苯環上的氰基與疊氮化物例如疊氮化三丁基錫反應。所需反應時間可長達210小時。參見例如5,270,317專利。

美國專利5,629,331也公開了應用偶極非質子溶劑，用疊氮化鈉從2-正丁基-3-[(2′-4-氰基聯苯-4-基)甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮前體合成厄貝沙坦。如5,629,331專利中承認的，使用疊氮化物存在安全風險(第4欄39行)。并且偶極非質子溶劑(例如甲基吡咯烷酮)的沸點相對較高，難于除去。

因此需要改進厄貝沙坦、其衍生物及其前體的合成路線。

發明內容

發明概述

一方面，本發明涉及制備下式化合物的方法。

結構II

包括步驟：尤其是在回流下，在無機堿尤其是NaOH、KOH或Na₂CO₃(或其混合物)、溶劑尤其是最多8個碳原子的脂族醚或芳族烴(尤其是無水甲苯)、相轉移催化劑尤其是硫酸四丁基銨存在下，將1-(N′-戊酰氨基)環戊烷甲酰胺與5-(4′-溴甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應；冷卻混合物；將水加至混合物中而獲得兩相；分離所得的兩相；回收式II化合物。式II化合物可被轉化為厄貝沙坦，這樣獲得的厄貝沙坦是本發明涉及的另一方面。

另一個實施方案中，本發明涉及制備式II化合物的方法，包括步驟：在第一種酸尤其是HCl和有機溶劑尤其是無水甲苯存在下，將戊亞胺酸衍生物尤其是戊亞胺酸乙酯或其鹽與第一種胺尤其是5′-(4′-氨甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基環戊烷甲酸乙酯反應約2-24小時，形成混合物；冷卻該混合物；將混合物與第二種胺尤其是5′-(4′-氨甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基環戊烷甲酸乙酯(前提是第一種和第二種胺不同)，以及催化量的第二種酸尤其是乙酸合并；在回流下加熱混合物約2-24小時；將混合物與堿尤其是堿的水溶液接觸，獲得兩相；分離獲得的相；回收式II化合物。所得式II化合物可被轉化為厄貝沙坦，這樣制備的厄貝沙坦是本發明的又一方面。

另一方面，本發明涉及制備式II化合物的方法，包括步驟：在有機溶劑尤其是無水甲苯存在下，將戊酰胺衍生物尤其是戊亞胺酸乙酯與堿清除劑尤其是2，6-二甲基吡啶和草酰氯混合；冷卻所得混合物；保持0.25-4小時，推測其中形成亞胺酰氯中間體；再將有機溶劑和胺，尤其是5′-(4′-氨甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基環戊烷甲酸乙酯與該組合物混合；所得組合物加熱回流約0.1-1小時；然后將化合物與堿，尤其是胺有機堿的水溶液接觸，獲得兩相；分離所得相；回收式II化合物。這樣獲得的式II化合物可被轉化為厄貝沙坦，這樣制得的厄貝沙坦是本發明涉及的又一方面。

而另一方面，本發明涉及制備厄貝沙坦方法，包括通過除去三苯甲基基團，將2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯苯4-基]甲基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮轉化為厄貝沙坦的步驟。

而又一個方面，本發明還涉及含有經本發明新方法制得的厄貝沙坦的藥物組合物。

發明詳述