[發明專利]一種藥物緩釋支架的制備方法

有效

• 申請號: 200710302403.1
• 申請日: 2007-12-19
• 公開（公告）號: CN101185779A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發明（設計）人: 陳毅生;胡鐵鋒
• 申請（專利權）人: 上海贏生醫療科技有限公司
• 主分類號: A61L31/16
• 分類號: A61L31/16;A61L31/12;A61F2/82;A61M29/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 馬明渡

技術領域

本發明屬于藥物和醫療器械(介入類醫療器械)領域，涉及可以降低新生內膜增殖、治療血管再狹窄的藥物洗脫支架，具體涉及一種具有抗氧化性的藥物緩釋支架及其制備方法。

背景技術

隨著生活水平的提高，冠心病患者日益增多，目前經皮冠狀動脈介入術(Percutaneous?Coronary?Intervention，PCI)已經成為冠心病常規治療方法之一，成功率可達95％以上。但是手術后3-6個月有25-50％的患者會發生再狹窄，限制了PCI的遠期療效。

支架術后再狹窄的機理是：人體血管經支架或其他植入器械擴張后造成血管壁的內皮細胞和平滑肌細胞損傷，會引起血栓和炎癥反應。伴隨血小板的細胞生長因子的釋放，刺激血管平滑肌細胞的增殖和遷移。被激活的平滑肌細胞由收縮顯型轉變為合成顯型，受損后3天內，大約40％的中膜平滑肌細胞進入細胞增殖周期。新合成的細胞遷移到平滑肌內膜層，分泌大量的細胞外基質。同時，炎癥細胞會侵襲損傷部位，進入血管壁的更深層。功能紊亂的內皮細胞也對平滑肌細胞的增殖和遷移有所貢獻。直到受損部位的內皮重新長成，內膜增殖才逐漸減慢，然而細胞外基質增多進一步引起內膜增厚。這多種生物過程同時作用導致了術后血管的再狹窄的發生。

為了解決PCI術后再狹窄這個難題，國內外醫學界在過去的20年里不斷創新探索，曾經用過激光、放射性同位素、超聲等多種治療方法，但是都沒有很好地解決這個難題。20世紀90年代，研究人員挑選那些生物相容性好的多聚體作為介質，將藥物混合在其中，涂在支架表面，使支架表面所帶的藥物可以在支架植入體內后緩慢釋放并在病變局部維持較長時間的有效治療濃度，成功地開發出藥物洗脫支架(Drug?Eluting?Stent，DES)防治PCI術后再狹窄。將藥物洗脫支架的藥物選擇轉向抑制平滑肌細胞增殖的藥物并獲得滿意效果。中國發明也公開了公開號為CN1647776A的發明專利，它以莪術油液體為藥物有效成分，以不銹鋼材料為支架，控釋涂層為聚甲基丙烯酸丁酯/納米二氧化硅復合材料，該發明具有抑制細胞生長和誘導細胞凋亡、抗炎、抗血栓形成、抑制膠原合成和安全性良好。至此，藥物洗脫支架在防治支架內再狹窄中的作用得到確立。藥物洗脫支架可使藥物局限在局部達到有效治療濃度并維持較長時間，而全身毒副作用幾乎可以忽略。藥物洗脫支架為減少或消除再狹窄帶來了巨大的希望，支架作為帶藥載體的局部治療具有廣泛的社會經濟意義。

目前藥物洗脫支架所攜帶的藥物通常是雷帕霉素(又可稱為西羅莫司、Sirolimus、Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxe)或是它們的藥學可接受的衍生物，雷帕霉素(美國專利No.4,885,171)是吸水鏈霉菌產生的新型大環內酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。但是，西羅莫司(Sirolimus)和紫杉醇(Paclitaxe)一類在結構上的一些特點，如西羅莫司，它是結構為36元環共軛三烯的大環內酯，分子含有不飽和多烯鍵的內酯，性質不穩定，易氧化和水解。因此，用這些藥物支架在制備和制成以后，如果沒有特殊保護，則會被氧化而緩慢釋放分解，直至完全實效。特別是在一些水溶性的溶劑里，更是加快了藥物氧化分解的速度。目前最通常的做法是在攜帶藥物的高分子聚合物噴涂到支架上之后進行烘干處理，或者在包裝的時候使用可以避光的鋁箔紙。但這些方法都不能很好的從源頭上杜絕支架上所攜帶藥物的釋放分解。而在制作藥物洗脫支架過程中，如何能夠確保藥物組份在制作過程中不被氧化分解，確保其在規定的時間內按照規定的劑量進行釋放決定了藥物洗脫支架的質量優劣。

發明內容

本發明就是使藥物支架具有抗氧化性來抑制藥物分解釋放，從而提高藥物支架上所攜帶藥物的有效性。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種藥物緩釋支架的制備方法，包括在支架上經過藥物涂敷構成藥物緩釋支架，支架的藥物涂敷由下列步驟依次組成：

(1)、緩釋藥物涂層的制備

A、準備緩釋藥物涂層材料，所述的緩釋藥物涂層材料由緩釋材料、藥物材料和抗氧化劑組成；

①、緩釋材料選用下列材料的一種或兩種以及兩種以上的混合物：乙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、氟類聚合物、聚氨酯、聚烯烴、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸異丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸鋁、乳酸鐵、乳酸鎂、乳酸錳、乳酸鋅、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸(PLA)；