[發明專利]一種含激素類抗癌藥的溫控緩釋注射劑

無效

• 申請號: 200710202620.3
• 申請日: 2007-11-22
• 公開（公告）號: CN101273963A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 孔慶忠;魏明星
• 申請（專利權）人: 山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種含激素類抗癌藥的溫控緩釋注射劑，屬于藥物技術領域。具體而言，該發明涉及一種能將激素類抗癌藥穩定釋放于實體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠，因而能將所包涵的激素類抗癌藥在腫瘤局部緩慢釋放，從數日至數周。

(二)背景技術

化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔，因此對術后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術后復發。

因此，研究開發新的易于操作、環保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種含激素類抗癌藥的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含激素類抗癌藥的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔從而對術后殘留腫瘤細胞有效清除，對術后止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。半固態或固態凝膠不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環保、刺激性小，應用方便，效果明顯。

研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在體溫條件下可變為半固態或固態凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。

本發明發現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的激素類抗癌藥混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5℃-25℃條件下為透明液態，在30℃-37℃左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。

本發明還發現，含激素類抗癌藥的水凝膠可將其中的激素類抗癌藥緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、激素類抗癌藥的種類及含量。

經過大量實驗研究發現，本發明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成：

A：激素類抗癌藥????0.01-40％

B：兩親性共聚物????5％-40％

C：溶媒????????????60％90％

D：調節劑??????????0-10％

以上為重量百分比

其中，緩釋凝膠注射劑的制備有多種方法，本發明溫控緩釋注射劑可用下列方法和步驟制備：

(1)先用溶媒配制兩親性共聚物水溶液(B+C)，然后加入一定量的激素類抗癌藥(A)，溶解混勻后成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-10℃或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；此種方法較適合易于水解變性的藥物。與激素類抗癌藥的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。在生產車間完成有利于醫護人員操作。所制成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-10℃或以下可儲存1-2年。若在臨床應用前進行激素類抗癌藥與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成并儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用。

兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5％到40％，但以10％到30％為優選，15％到28％為最優選。

(2)分別配制兩親性共聚物水溶液和激素類抗癌藥，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和激素類抗癌藥充分混勻后制成抗癌緩釋凝膠注射劑，然后儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶后使用；