[發(fā)明專利]一種抗癌前藥及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710201724.2
• 申請(qǐng)日: 2007-09-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101134109A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐小海;邱宇;謝永美;宋鑫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都市藥友科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K47/36;A61K45/08;A61K9/08;A61K9/127;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所
• 代理人: 武森濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗癌前藥及其制備方法和用途，屬于抗癌制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)的抗癌藥物是通過(guò)口服、靜脈注射等途徑給藥后，達(dá)到一定的血藥濃度分布于全身而產(chǎn)生治療作用。這種治療方法最大的缺陷是缺乏選擇性，大多數(shù)常用抗癌藥物分子量低，在體內(nèi)容易擴(kuò)散，導(dǎo)致相對(duì)平均的組織分布，產(chǎn)生較大的毒副作用，嚴(yán)重影響這些藥物的抗癌治療價(jià)值。通過(guò)改變藥物的結(jié)構(gòu)，使藥物能夠在靶組織聚集，而在機(jī)體其它部分分布降低，可以起到提高療效，降低毒副作用的效果。將抗癌藥物與大分子偶聯(lián)，形成大分子抗癌藥物偶聯(lián)物，可以改變抗癌藥物在體內(nèi)的分布，在特定組織器官聚集，達(dá)到靶向治療作用。研究其靶向機(jī)理，既可以有被動(dòng)靶向，例如大分子抗癌藥物偶聯(lián)物在癌組織中容易集聚，不容易排出，即癌組織對(duì)大分子抗癌藥物偶聯(lián)物的集聚潴留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，也可以有主動(dòng)靶向，例如偶聯(lián)物中的半乳糖結(jié)構(gòu)可以與肝細(xì)胞表面的半乳糖受體主動(dòng)結(jié)合。這樣，就可以將大分子抗癌藥物偶聯(lián)物開(kāi)發(fā)成針對(duì)特定靶組織器官的靶向抗癌藥物。

另外，大分子抗癌藥物偶聯(lián)物具有淋巴系統(tǒng)靶向性。轉(zhuǎn)移是實(shí)體癌最重要的生物學(xué)特性之一，淋巴轉(zhuǎn)移在實(shí)體癌的轉(zhuǎn)移中很常見(jiàn)，而且嚴(yán)重影響治療效果。實(shí)體癌淋巴轉(zhuǎn)移的治療方法主要是手術(shù)切除，但是由于淋巴轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性，例如當(dāng)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)對(duì)大血管等正常重要結(jié)構(gòu)有侵襲粘連時(shí)，手術(shù)不能進(jìn)行或?qū)е滦g(shù)后殘留，并且有可能造成程度不等的后遺癥和功能障礙。微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶以及淋巴管轉(zhuǎn)移的存在，也易使清除不徹底。全身化療和放射治療雖然有效，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效低于原發(fā)灶，并因程度不同的不良反應(yīng)，患者不能耐受而使治療失敗。因此，研究淋巴系統(tǒng)靶向給藥十分重要。

近年來(lái)，大分子靶向抗癌藥物成為對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移的化療藥物研究的重點(diǎn)，這類偶聯(lián)物具有較大的分子體積，在局部注射后，不能透過(guò)毛細(xì)血管非常狹窄的內(nèi)皮間隙進(jìn)入血液，而比較容易通過(guò)毛細(xì)淋巴管較寬的內(nèi)皮間隙進(jìn)入局部的引流淋巴結(jié)。另外，這類偶聯(lián)物還可以通過(guò)被巨噬細(xì)胞吞噬的方式，帶到局部淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)內(nèi)酶的作用下，被水解釋放出活性物質(zhì)(抗癌藥物)，起到殺死淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的作用。因而這類大分子載體靶向藥物最適于淋巴癌轉(zhuǎn)移的治療。

果膠常用作片劑、微球、微囊和脂質(zhì)體等的衣層，制備滴丸與顆粒劑，包埋液體或固體藥物，起到緩釋作用和掩蔽藥物的不適臭味，是天然的大分子多糖聚合物，廣泛存在于植物的細(xì)胞壁中，是由α(1→4)D吡喃半乳糖醛酸單位組成的酸性大分子多糖(Hyunjo?Kim，et?al.International?Journal?of?Pharmaceutics，1998，161：149-159)，其分子由3個(gè)單位構(gòu)成一螺旋狀結(jié)構(gòu)，其螺旋的節(jié)距為1.34nm。其中，半乳糖醛酸上的羧基有許多是甲酯化形式，未甲酯化的殘留羧基則為游離酸形式或鉀、鈉、銨、鈣鹽形式(孫元琳等.食品與機(jī)械，2004，20(6)：60-63)。此外，其結(jié)構(gòu)中還帶有乙酰基和其他中性(多)糖支鏈，如鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖木糖等存在；果膠可通過(guò)增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，激活巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞、NK細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫等提高宿主免疫功能；通過(guò)改變實(shí)體癌細(xì)胞膜的生長(zhǎng)特性、影響實(shí)體癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑、抗自由基作用、誘導(dǎo)分化與凋亡、抑制實(shí)體癌細(xì)胞的核酸與蛋白質(zhì)合成、影響實(shí)體癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、影響癌基因、抗突變作用、抑制實(shí)體癌血管形成而發(fā)揮直接的抗癌作用(中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，1999.5：64)。

目前未見(jiàn)果膠用于制備淋巴靶向藥物、肝靶向藥物或肺靶向藥物的報(bào)道，也未見(jiàn)果膠與抗癌藥物偶聯(lián)，用于制備治療實(shí)體癌或其引流淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的藥物、或治療肝癌或肺癌的藥物中的用途的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型的抗癌前藥，為臨床提供一種新的選擇。

本發(fā)明提供的抗癌前藥是由具有良好的生物相容性的果膠與抗癌藥物偶聯(lián)形成的大分子偶聯(lián)物，其中，通常將高酯果膠經(jīng)過(guò)脫脂得到低酯果膠，含有氨基或羥基的抗癌藥物與低酯果膠以酰胺鍵的方式偶聯(lián)。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，分子量小于7萬(wàn)的果膠可以用作代血漿，而分子量大于7萬(wàn)的果膠則會(huì)在腎臟蓄積。由于果膠在體內(nèi)不容易降解，只能通過(guò)腎臟排泄，因此，本發(fā)明選擇分子量為1000～70000的果膠與抗癌藥物偶聯(lián)，制備得到新型抗癌前藥。優(yōu)選的方案是果膠的分子量為：3000～35000，更優(yōu)選果膠的分子量為：5000～25000。

其中果膠與抗癌藥物偶聯(lián)的重量比為：果膠1份、抗癌藥0.05～0.8份。