[發明專利]阿魏酸與苦參堿類化合物拼接后所形成的化合物及其用途

無效

• 申請號: 200710196823.6
• 申請日: 2007-12-07
• 公開（公告）號: CN101591337A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 馬維富
• 申請（專利權）人: 馬維富
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61K31/4375;A61P9/00;A61P25/00;A61P1/16;A61P29/00;A61P37/00
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技術領域

本發明涉及阿魏酸與苦參堿類化合物拼接后所形成的鹽類、酰胺類或酯類化合物。其 新形成的化合物具有增加苦參堿類化合物或阿魏酸的生物學作用，和/或降低其毒性，和/ 或增加藥物的溶解性。

研究背景

阿魏酸的化學名稱為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，是植物界普遍存在的一種酚酸，是當 歸、川芎、阿魏等中藥的有效成分之一，廣泛存在多種植物中。可以通過提取或合成的方 法獲得。其具有廣泛的藥理作用，例如抗炎、抗菌、抗氧化、增強免疫、抗腫瘤、抗心血 管疾病、抗纖維化、抗老年癡呆等都有報道。苦參是常用的中藥之一。其含多種生物堿， 以苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxyma-trine)為主，其次有槐果堿(I-sophocarpine)、槐 定堿(sophoridine)，N-氧化槐果堿(N-oxysophocarpine)、和異苦參堿等。其開發的藥物有 苦參素、苦參堿、槐果堿等在臨床上主要用于慢性肝病的治療、抗病毒、抗腫瘤的治療以 及心血管病的治療，具有抗病毒、抗肝纖維化、免疫調節作用及抗炎、抗變態反應作用等。 我們的研究發現，阿魏酸與苦參堿類化合物拼接形成的鹽類、酰胺類和酯類化合物可明顯 增加苦參堿類化合物和/或阿魏酸的作用，具有明顯的協同作用，和/或降低苦參堿類化合 物的毒性，和/或增加阿魏酸的水溶性。

發明內容

本發明涉及阿魏酸與苦參堿類化合物拼接后所形成的化合物。

本發明所涉及的阿魏酸包括阿魏酸和其異構體。本發明所涉及的苦參堿類化合物主要 包括苦參堿、氧化苦參堿(苦參素)、槐果堿、氧化槐果堿、槐醇、白金雀花堿以及苦參堿 的異構體槐定堿、異苦參堿等。其結構特征是具有四環的喹嗪啶，如圖：

阿魏酸的結構??????????????????????苦參堿類生物堿的基本結構

氧化苦參堿???????????????苦參堿??????????????????槐果堿

氧化槐果堿???????????????槐定堿??????????????????異苦參堿

本發明所涉及的阿魏酸與苦參堿類化合物拼接方式可以是鹽類化合物，也可以是酰胺 類或酯類化合物。其阿魏酸上取代的位置可以在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8等(見 下圖)。其中1、2或3個基團與苦參堿類生物堿連接后，其余基團可以由藥學上可接受的 鹽或氫、羥基、羧基、羰基等基團連接。

苦參堿類生物堿結合的位置

本發明涉及的阿魏酸與苦參堿類化合物拼接后所形成的鹽類、酰胺類或酯類化合物具 有明顯的協同作用，即既增加阿魏酸的生物學效應又苦參堿類化合物的生物學效應。例如 抗臟器纖維化作用，改善血液流變學，抗病毒作用，抗炎作用，抑制膽堿酯酶的作用，止 痛和止癢作用，抗血栓作用，抗血小板聚集作用，抗菌作用，抗腫瘤作用，抗氧化作用， 降血脂作用，增加免疫，增加精子活力和運動，抗高血壓作用等。

本發明所涉及的阿魏酸與苦參堿類化合物形成化合物可明顯增強阿魏酸和苦參堿類化合物 的藥理作用。包括對心臟和血管的作用，對中樞神經系統的作用，治療肝炎的作用，治療 臟器纖維化的作用，改善血液流變學的作用，消炎止痛和止癢作用，改善免疫的作用，抗 菌和抗病毒作用等。

本發明所涉及的阿魏酸與苦參堿類形成的鹽類和酯類化合物可明顯減輕阿魏酸和/或 苦參堿類化合物的毒性作用。

本發明涉及的阿魏酸與苦參堿類化合物拼接后所形成的鹽類、酰胺類或酯類化合物可 明顯增加阿魏酸的水溶性。

實施例一阿魏酸苦參素鹽的的制備

將阿魏酸用少許乙醇溶解，加入等摩爾的苦參素水溶液，按照常規方法制成凍干粉針。

實施例二阿魏酸槐果堿酰胺的合成

將阿魏酸和苦參素加入反應釜中，加入催化劑反應后，硅膠柱層析分離得化合物。

實施例三阿魏酸苦參堿酯的合成

準確稱取一定量的阿魏酸置于錐形瓶中，加入一定量的苦參堿，加入催化劑溶液，封 口，置于恒溫振蕩水浴中，80℃，反應10小時，反應完后，硅膠柱層析分離得化合物。 按照通常的化學反應可以拼接成的化合物可以用下表示例。

表1.阿魏酸在R1和R2位置上由苦參堿類生物堿取代形成的化合物示例