[發明專利]一種多取代嘌呤核苷類化合物的合成方法

無效

• 申請號: 200710192393.0
• 申請日: 2007-12-26
• 公開（公告）號: CN101469011A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: 李杭;陸峰;任建強;金遠鋒;何黨軍
• 申請（專利權）人: 杭州容立醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/19
• 分類號: C07H19/19
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明提供一種中間體(5)的新合成方法。

技術背景

中間體(5)為多取代嘌呤核苷類化合物。

現有合成方法路線均較長，收率較低。

發明內容

本發明解決的問題是提供中間體(5)的新合成方法，中間體(5)結構式如下：

合成方法為如下述所示步驟：

本發明中化合物(1)與磺酰化試劑在惰性溶劑中反應生成化合物(3)，反應中可加入合適的堿作為縛酸劑促進反應的進行。其中，A，B，C可以為相同或者不同的任意羥基保護基團，優先選擇相同或者不同的具有通式(II)或者通式(III)的羥基保護基團，更優選芐基、2，4-二氯芐基、苯甲酰基；磺酰化試劑是一般的磺酰化試劑，優先選擇甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酸酐；本步反應所用溶劑包括在反應條件下不起變化的常用溶劑，最優選的是二氯甲烷，氯仿。用作縛酸劑的堿是常用的堿性化合物，優先選擇的堿包括堿土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉、碳酸鉀)，或有機氨(諸如氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化四丁基銨、吡啶、三乙胺和N-甲基哌啶)。本反應的反應溫度一般在-120～80℃，優先選擇-120～50℃。

本發明中化合物(2)與鹵素氫化物在惰性溶劑中反應生成化合物(3)；R4優選C1-C4的烷基，最優選的是甲基；A，B，C可以為相同或者不同的任意羥基保護基團，優先選擇相同或者不同的具有通式(II)或者通式(III)的羥基保護基團，更優選芐基、2，4-二氯芐基、苯甲酰基；鹵素氫化物一般能用反應生成氯化氫或溴化氫的原料替代，優選乙酰溴與甲醇；最優選的反應溶劑是二氯甲烷；反應溫度選-20～80℃，優先選擇—4～35℃。

上述反應生成的(3)在惰性溶劑中與化合物(4)反應生成(5)，其中R1可以為鹵素或甲氧基，優先選用的是甲氧基或氯、溴；R2，R3是氫或任意氨基保護基團；D是鈉，鉀，鈣，鋰，最優選的是鈉。

本發明采用的合成路線路線簡捷、成本低、得率高，適應工業化生產。

具體實施方式

實施例1

A：1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖

350ml的二氯甲烷，加入11ml的甲醇，冰水浴下加入19.6ml的乙酰溴，攪拌半小時，加入77g化合物1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖，反應6小時，反應完后加入25g碳酸氫鈉中和，加入100ml食鹽水，PH＝7，有機層用飽和食鹽水洗三次，加入500克無水硫酸鎂干燥一小時，抽濾，濃干得105g化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖，加入250ml無水四氫呋喃得橙色溶液待用。

B：2-氨基-6-氯-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯芐基)-β-D-阿拉伯糖基]-9H-嘌呤

30.6g化合物2-氨基-6-氯嘌呤加入800ml的無水四氫呋喃中，冰鹽水浴，氬氣保護下加入氫化鈉5.5g，反應8小時，得白色混懸溶液。冰鹽水浴下滴加化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖的無水四氫呋喃溶液250ml，反應20小時后，抽濾掉固體，減壓蒸除溶劑，加入400ml乙酸乙酯，200ml水，萃取，用飽和食鹽水洗三次，有機層用200克無水硫酸鎂干燥，抽濾減壓蒸除乙酸乙酯。用乙酸乙酯：石油醚＝1：2過硅膠拄，濃干收集的樣品液，得白色固體。用400ml乙酸乙酯：石油醚＝1：2加熱回流，降溫靜置，得重結晶的白色固體24g化合物2-氨基-6-氯-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯芐基)-β-D-阿拉伯糖基]嘌呤，收率23％-40％。

實施例2

A：1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖

350ml的二氯甲烷，冰水浴降溫到4℃，加入50ml的溴化氫的乙酸溶液(50％)，攪拌半小時，加入77g固體化合物1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖，反應4小時，反應完后加入100ml飽和食鹽水，萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉洗至中性和飽和食鹽水洗三次，加入500克無水硫酸鎂干燥1小時，濃干得102g化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯芐基)-D-阿拉伯糖，加入100ml無水N，N-二甲基甲酰胺配成溶液待用。

B：2-氨基-6-氯-9-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯芐基)-β-D-阿拉伯糖基]-9H-嘌呤