[發明專利](Z)－2,4－二甲氧基－6－苯乙烯基－5－(席夫堿或苯甲酰腙)基苯類化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200710191385.4
• 申請日: 2007-12-13
• 公開（公告）號: CN101186594A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發明（設計）人: 羅世能;龍蘇華;謝敏浩;王洪勇;俞惠新;何擁軍;鄒霈;劉婭靈;張莉;吳軍
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07D231/48
• 分類號: C07D231/48;C07C249/16;C07C251/86;A61K31/415;A61K31/166;A61P35/00;A61P31/00;A61P39/06
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

(Z)-2，4-二甲氧基-6-苯乙烯基-5-(席夫堿或苯甲酰腙)基苯類化合物及其制備方法，屬于有機化學和藥物化學領域。

背景技術

二苯乙烯類化合物，如白藜蘆醇、Piceatannol、CombretastatinA-1等，具有抗老年癡呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、預防心腦血管疾病等多種重要的生物學功能。由于新的藥理模型和藥物作用靶點的不斷更新，該類化合物的進展很快，形成了二苯乙烯類化合物的新領域，是一類很有發展前景的化合物。二苯乙烯作為天然芪類化合物的單體，分為順式和反式兩種。反式構型以苷元或苷存在于天然植物中比較多，并常形成反式-3，4′，5-三羥基-二苯乙烯(白藜蘆醇)的骨架及其衍生物分布在多種植物中。白藜蘆醇作為一種典型的反式-二苯乙烯化合物，現有研究結果表明它具有多種多樣的生物活性。該化合物早在1924年就被發現，1940年由Takaoka首次從植物Veratrum?grandifluourum的根部分離得到。1963年Nonomura等提出白藜蘆醇是某些草藥治療炎癥、脂類代謝和心臟疾病的有效成分。1977年在葡萄中發現白藜蘆醇作為植物抗毒素存在。1989年世界衛生組織進行的一項世界心血管疾病控制系統的流行病學調查得出“French?Paradox”(法國悖論)，即高脂肪膳食與冠心病低發病率呈明顯一致性。進一步研究表明該現象與法國是全球最大的葡萄酒生產國和消費國密切相關，分析原因是優質葡萄酒中含有一定量的白藜蘆醇及其苷等二苯乙烯化合物。

由于二苯乙烯類化合物的獨特藥效，近年來引起了國內外學者的高度重視，對白藜蘆醇這類二苯乙烯化合物的生物活性研究的比較多：

白藜蘆醇等二苯乙烯化合物對癌癥有抑制乃至逆轉作用。1993年Jayafilake等報道白藜蘆醇因可以抑制蛋白質-酪胺酸激酶(PTK)的活性和環氧合酶(COX)的催化活性而具有抗腫瘤的功能。1997年Jiang等人在Science上系統的報道白藜蘆醇在癌癥發生的三個階段即起始、增進和擴展過程中都有較大的預防作用，且對癌癥發生的三個階段都有抑制作用，并且它對5種腫瘤細胞模型A-549、SK-OV-3、SK-MEL-2、XF-498和HCT-15均有抑制作用。

保護心血管的作用。WangZ.等實驗表明，白藜蘆醇能明顯抑制膠原蛋白、寧血酶和ADP引起的血小板凝集。ZouJ.等研究表明，白藜蘆醇能延緩Cu²⁺或偶氮化合物引起的人低密度脂蛋白的氧化。

雌激素調節作用。BhatK.P.等研究表明，白藜蘆醇具有雌激素調節作用。在缺E2條件下，白藜蘆醇對乳癌細胞起雌激素與拮抗劑的雙重調節作用，在E2存在下則起抗雌激素的作用。

抗菌作用。Jeandet和Sbaghi等的研究表明，葡萄酒遭到葡萄霜霉菌侵染后，離壞死果實較近且沒有受到侵染的部位白藜蘆醇含量較高，能有效抑制壞死區的擴張，是一種植物抗毒素。ChanM.M.研究表明，白藜蘆醇對人的皮膚真菌和皮膚細菌均有抑制作用。

抗老年癡呆。老年性癡呆(Alzheimer’s?disease，AD)臨床上表現為記憶喪失、直到最后失去生活能力。它的病因尚不完全清楚，缺乏有效的藥物。最近法國一項流行病學研究證實白藜蘆醇可明顯降低患老年癡呆的幾率。

對胃腸道H⁺-K⁺ATP酶的抑制作用。胃腸道H⁺-K⁺ATP酶是一種與胃酸分泌有關的離子泵，在胃酸分泌的最后步驟中起著重要作用，這種酶是治療胃潰瘍的一個重要靶標。選擇性的胃腸道H⁺-K⁺ATP酶抑制劑，有可能對胃潰瘍的治療有作用。Murakami等發現Piceatannol等二苯乙烯化合物對胃的H⁺-K⁺ATP酶有抑制作用，并能抑制胃酸分泌。

綜上所述，白藜蘆醇這類廣泛存在于自然界中的天然物質，已被證實具有較為肯定的生物活性，尤其是它的抗腫瘤活性特別受到世人的矚目。二苯乙烯類化合物是一類有希望的天然抗腫瘤藥物的前體。但是作為治療癌癥的藥物，它的作用還不夠強，因此有必要對其結構進行進一步的修飾改造，以期發現具有更強作用的藥物。

發明內容