[發明專利]一種全氟化碳乳劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710188560.4
• 申請日: 2007-12-11
• 公開（公告）號: CN101199548A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: 王九成;胡忍樂;王智軍;李紅英;歐根坭·馬亞夫斯基
• 申請（專利權）人: 西安力邦醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: A61K33/16
• 分類號: A61K33/16;A61K9/107;A61K47/24;A61K47/34;A61P7/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司
• 代理人: 李鄭建

????????????????????????????技術領域

本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及一種全氟化碳乳劑及其制備方法。

????????????????????????????背景技術

全氟碳化物具有疏水疏油性，其磁化率與水接近，，對氣體的溶解能力高、密度大、易擴散。其攜氧能力高，在病理狀態可釋放82％的氧，超過患者自身紅細胞的供氧能力。其表面張力低、粘度適中、流動性好、蒸汽壓高，便于經呼吸道排出，不參與人體新陳代謝。

氟化碳液體具有人血樣的重要功能，能將從肺部吸進的氧氣輸送到人體的各個部位，又能將各個臟器排出的二氧化碳輸送到肺部排出體外。全氟化碳輸送氣體是個單純的物理溶解過程，氧氣和二氧化碳機易溶解在全氟化碳液體中，在流動中完成氣體的傳遞。100毫升的全氟化碳能溶氧氣50毫升，是人血載氧能力的50倍；全氟化碳和氧的結合速度是14-20毫秒，比紅血球快得多。同時由于其呈化學和生物惰性，所以具有不需要配型，生物相容性好的優點，同時，全氟化碳可以通過呼吸完全排出體外。由此可見，全氟化碳是較理想的血液代用物。

早在1966年Clark和Gollan就開始考慮將氟碳化合物作為紅細胞代用品，并且進行了動物實驗。1979年美國和日本分別開始研制可用于臨床的氟碳化合物。因氟碳化合物粘稠，表面張力很小，難溶于水，直接靜脈注射極易造成栓塞，但可以其為原料制成與人體血液的pH、電解質濃度、滲透壓相似的并具有良好載氧功能的乳劑。

全氟碳乳劑的優點在于其不參與生物代謝，輸注時無需配型，攜氧能力強(是人血的50倍)，保質期長(可達3年)，價格低廉，原料易得，粒徑小(是紅細胞體積的1/80)；是一種新型的血液代用品。

目前已經有法國、中國、俄羅斯、日本等國家在20世紀70～80年代對全氟化碳乳劑進行了全面、詳細的研究，部分產品進入臨床試驗。以上國家研究的產品大多數采用了泊洛沙姆F-68為表面活性劑，雖然部分取得了成功，例如俄羅斯的Perftoran在俄羅斯上市銷售，但是其共同的副作用在于可以使機體補體激活，導致血壓突將，白細胞升高。說明其生物相容性還不夠好，同時該類產品還存在不能采用流通蒸汽滅菌及需要冷凍保存的缺點。

氟碳乳不僅具有良好的擴容、攜氧能力，而且可以避免輸血可能帶來的一系列問題，是一種新型的血液代用品，因此該項目的開展，必然有著深刻的現實意義。

????????????????????????????發明內容

針對背景技術存在的缺陷或不足，本發明的目的是提供一種可非冷凍儲存，副作用小的新型全氟化碳乳劑及其制備方法。

為了實現上述任務，本發明采用如下的技術解決方案：

一種全氟化碳乳劑，其特征在于，該全氟化碳乳劑的平均粒徑小于400nm，pH值為4～9.5，滲透壓為270mMOS～310mMOS；其中包含有：

作為藥物的全氟萘烷和全氟-N-4-甲基環己基哌啶，它們在全氟化碳乳劑中的最終體積比例為5％～30％，其中，全氟萘烷和全氟-N-4-甲基環己基哌啶的體積比為100％∶0～0∶100％；

作為乳化劑的磷脂，該磷脂在全氟化碳乳劑中的最終濃度為0.5％～4.0％。

上述全氟化碳乳劑的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(1)將適量的磷脂分散于水或者分散于含有穩定劑及滲透壓調節劑的緩沖液中，制備磷脂分散液；

(2)將全氟化合物全氟萘烷及全氟-N-4-甲基環己基哌啶按體積比混合制備氟碳混合液體；

(3)將步驟(2)中所得到的氟碳混合液體分散在步驟(1)中得到的磷脂分散液中，形成初乳；

(4)將步驟(3)中得到的初乳進行均質或微射流，形成穩定的乳液，將該乳液分裝、滅菌，即得全氟化碳乳劑；

或者將該乳液與含有穩定劑及滲透壓調節劑的緩沖液按比例混合，分裝、滅菌，即得全氟化碳乳劑。

本發明的全氟碳乳劑具有粒徑小，并可在非冷凍狀態下儲存，是一種新型的人工氧氣載體制劑。

????????????????????????????????附圖說明

圖1是Perftoran?0天的粒度分布圖；

圖2是Perftoran?5天的粒度分布圖；

圖3是Perftoran?10天的粒度分布圖；

圖4是Perftoran?30天的粒度分布圖；

圖5是Perftoran?90天的粒度分布圖；

圖6是本發明的產品0天的粒度分布圖；

圖7是本發明的產品5天的粒度分布圖；