[發(fā)明專利]左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710188487.0
• 申請日: 2007-12-05
• 公開（公告）號: CN101177433A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇紅軍
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西新安醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6506
• 分類號: C07F9/6506;A61K31/675;A61P31/00;C07D233/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其制備方法和用途。

技術(shù)背景：

左旋奧硝唑磷酸二鈉為左旋奧硝唑的前體藥物，本發(fā)明人在中國專利(200610166893.2)描述其在體內(nèi)在磷酯酶的作用下完全水解為左旋奧硝唑，起效比左旋奧硝唑快，且由于其親酯性在體內(nèi)分布的更廣。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其制備方法和用途，該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定性好，并且能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的另一目的是提供一種左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物及其用途。

左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的制備方法是：向裝有左旋奧硝唑磷酸二鈉的容器中，加入6～20倍量的95％-70％乙醇，攪拌升溫至40℃～55℃，保溫?cái)嚢?～30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫后于5～15℃放置結(jié)晶8小時(shí)～24小時(shí)，過濾，所得固體用冷乙醇洗滌，丙酮洗滌，30～45℃干燥至水分至20.77％左右，得左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物。

本發(fā)明左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物中，左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物重量含量為0.01～99％，其中優(yōu)選每單位制劑(如每片、每瓶、每袋)含有左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物10～2000mg，優(yōu)選100～1500mg，更優(yōu)選200mg～1000mg。

本發(fā)明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本發(fā)明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。

本發(fā)明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物輸液制劑及針劑的制備方法是將左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物和注射用水混合，或者與靜脈給藥可接受的輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑混合后，再與注射用水混合，通過以下幾個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)得到：

a.將左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物加注射用水溶解，加或不加藥物可

接受的載體混合。

b.調(diào)pH值；

c.過濾；

d.灌封；

e.滅菌。

所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、硼砂，或者他們的組合物。所述的滲透壓pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、乳酸、磷酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽。

左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物凍干粉針的制備方法含有以下幾步：

a.將左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物加注射用水溶解，加或不加支架劑。

b.調(diào)pH值；

c.除熱原

d.除菌；

e.灌裝；

f.凍干

所述的支架劑選自藥學(xué)上可接受的支架劑，優(yōu)選葡萄糖、氯化鈉、乳糖、水解明膠，甘露醇、氨基酸等或他們的組合物。

所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、乳酸、磷酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。

本發(fā)明的左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的藥物組合物可用于敏感原生物和抗厭氧菌感染的治療。

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1：左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物的制備

左旋奧硝唑磷酸二鈉300克(制備方法參考中國專利)和90％的乙醇3500毫升投入到反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至45℃，保溫?cái)嚢?0分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫后于15℃放置8小時(shí)結(jié)晶，過濾，所得固體用冷乙醇洗滌，丙酮洗滌38℃干燥8h，左旋奧硝唑磷酸二鈉五水合物210g。(元素分析：理論值C?19.39％H?4.42％N?9.69％；實(shí)測值C?19.32％H?4.48％N?9.71％)

結(jié)晶水個(gè)數(shù)測定：

方法1：熱重測定，結(jié)晶水的含量為20.79％，與含5分子結(jié)晶水的理論含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子結(jié)晶水。

方法2：水分測定：卡爾費(fèi)休法，水分測定量20.81％與含5分子結(jié)晶水的理論含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子結(jié)晶水。