[發明專利]小檗堿衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 200710186429.4
• 申請日: 2006-06-29
• 公開（公告）號: CN101157693A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發明（設計）人: 徐麗君;陸付耳;魏世超
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 胡鎮西

本發明系申請日為2006年6月29日、申請號為200610019492.4、發明名稱為《小檗堿衍生物及其制備方法和其藥物組合物與用途》的分案申請。

技術領域

本發明涉及以小檗堿(BBR)為母體進行化學修飾合成的方法，具體地指一種小檗堿衍生物的制備方法。

背景技術

目前，糖尿病已經成為世界性的流行病，據統計資料顯示：國內2型糖尿病患病率1976年為1.0％，1989年為2.0％，1996年為3.2％，2001年上海和廣州則超過了9％，已經高于歐美發達國家的平均水平。糖尿病已經成為人類的“第三大殺手”，與之相關的醫療護理費用開支極為龐大，即使是經濟發達的國家也不堪重負。

小檗堿(BBR)亦稱黃連素，它是從中藥黃連、黃檗等原料中提出的一種抗菌性生物堿，其鹽酸鹽為黃色粉末，味苦，微溶于水。其在試管中能痢疾桿菌、結核桿菌和葡萄球菌等，效價較一般抗菌素低，其口服后吸收很差，對細菌性痢疾和某些腸道感染有效。其注射后對循環和呼吸有一定的抑制作用。其外用可治療化膿性感染和眼結膜炎等。

科研人員對小檗堿(BBR)治療和預防糖尿病的課題已進行了近十年的研究，大量的實驗數據表明：小檗堿可治療2型糖尿病，其最主要的作用就是調節患者的血糖和血脂。調節血糖包括促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗(主要是調節胰島素抵抗相關因子游離脂肪酸FFA的量)；調節血脂主要在于降低甘油三酯的量，且療效確切。然而在實際應用中，不僅小檗堿的動物試驗服用劑量較高，其有效劑量高達185mg·Kg^-1·d^-1，而且小檗堿的臨床口服劑量亦較高，有的高達3g·d^-1，且1～3個月為一療程。高劑量長周期地使用，無疑會破壞患者腸道中的菌叢平衡，增加小檗堿的副作用。而另一方面，小檗堿的離體試驗結果顯示其有效濃度需求卻很低，1～10μmol·L^-1的小檗堿呈劑量依耐性地促進HIT-T15細胞分泌胰島素，0.1～100μmol·L^-1的小檗堿可顯著增加脂肪細胞的葡萄糖消耗和轉運，5～100μmol·L^-1的小檗堿可使HepG2細胞的葡萄糖消耗量增加33％～60％，療效與1mmol·L^-1的二甲雙胍相當，由此可見低劑量小檗堿離體試驗卓越的降糖效果。體內及離體劑量巨大的反差，提示小檗堿功效卓越但口服吸收極差。研究人員曾經以增強小檗堿腸胃吸收為目的，進行過許多藥劑學上的實驗探索，但實際應用于動物口服給藥時，發現效果并不理想，這可能是動物體內的胃酸、酶系統或其他因素影響所致。對大鼠腸灌流實驗也表明，灌腸2.5小時后僅有約5％的小檗堿從大鼠腸道消失，這提示在2.5小時以內，高達95％的小檗堿未被吸收利用。如何解決小檗堿的吸收問題，大幅度降低其服用劑量，充分發揮其治療2型糖尿病的功效是科研人員急需攻克的難題。

在2004年出版的《JOURNAL?OF?MOLECULAR?STRUCTURE》(分子結構雜志)第687卷第135～142頁中公開了一種小檗堿衍生物，我們稱它為醇式小檗堿(BBR-H)，具體見第136頁圖1中的第二幅，其化學結構式如下：

文中介紹了該小檗堿衍生物的制備方法，該方法是將100mg硫化小檗堿(1a，X＝HSO₄)溶于20ml水中，以乙醚作為該水溶液的保護層，加入氫氧化鈉，輕輕搖動混合液，然后放在周圍的溫度下讓其蒸發，2天之后，可以收集到一些亮黃色的晶體2a，即醇式小檗堿(BBR-H)。但通過該方法獲取的小檗堿衍生物的量極少，不足以支持大規模的藥物學實驗和應用。文中也對該小檗堿衍生物進行了一些性能方面的研究實驗，但其結論是發現該小檗堿衍生物幾乎沒有生物活性。

發明內容

本發明的目的就是要重新提供一種小檗堿衍生物的制備方法，以克服現有技術中獲取醇式小檗堿(BBR-H)量極少的不足。

本發明以硫酸氫小檗堿為原料，通過對現有小檗堿(BBR)的結構進行修飾，來合成上述醇式小檗堿(BBR-H)，其制備方法包括以下步驟：

1)將硫酸氫小檗堿原料溶于水中，制成硫酸氫小檗堿飽和溶液；

2)在硫酸氫小檗堿飽和溶液中滴加堿溶液，直至再無沉淀物產生為止，形成渾濁液；

3)對上述渾濁液進行過濾，獲得沉淀物；

4)將所得沉淀物溶于有機溶劑中，通過硅膠柱層析，用有機溶劑洗脫；

5)對上述有機溶劑洗脫液減壓濃縮，真空低溫干燥，獲得粗產物；