[發明專利]一類異喹啉化合物及其鹽的制備方法和應用

無效

• 申請號: 200710181294.2
• 申請日: 2003-07-02
• 公開（公告）號: CN101153021A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發明（設計）人: 謝美華
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D217/18
• 分類號: C07D217/18;C07D401/06;C07D405/06;C07D409/06;A61K31/47;A61K31/4709;A61P9/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

本發明申請為在先申請《一類異喹啉化合物及其鹽的制備方法和應用》(申請號：03129659.9；申情日：2003.7.2)的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種異喹啉化合物及其鹽的制備方法，以及在制備治療抗心律失常疾病藥中的應用。

背景技術

突發性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD產生是由于心肌電生理不穩定而導致有規律的心律消失，最嚴重的是持續室速(VT，vetriculartachycardia)和室顫(VF，vetricalar?fibrillation)。

抗心律失常藥可分四類：第I類是以奎尼丁為代表的鈉通道阻滯劑，它們主要治療室上性心動過速，而IC類的氟卡尼、勞卡尼等對室性早搏也有效，但它們對心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac?arrhthmia?Suppresion?Trials)的大規模臨床研究發現，該類藥物的用藥組死亡率(7.7％)高于對照組(3.0％)。該結果啟示人們對于抗心律失常藥物的有效性與安全性的重新評價。第II類是β-受體阻滯劑，主要用于β-受體功能亢進引起的心律失常，對心肌也有一定的抑制作用。第Ⅳ類是鈣通道阻滯劑，其抑制鈣離子內流而使心率減慢，且對心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神經興奮，而加快心率。第III類抗心律失常藥具有延長動作電位時程(APD?action?potential?duration)和有效不應期(ERD?effective?refractory?peridod)，對室性心律失常治療有效，尤其是對危及生命的室速和室顫有效。故抗心律失常藥物研究的重點轉向第III類抗心律失常藥物。

溴芐乙銨(Bretylium?tosylate)是60年代用于治療室速和室顫的藥物，但它是季銨鹽，口服無效。乙胺碘呋酮是70年代用于治療頑固性室性心律失常的藥物，但由于多種副作用，臨床應用受到限止。由于心律失常病因的復雜性，以及臨床對安全性的要求，故III類抗心律失常藥物研究進展緩慢。

自1987年Tempel等應用遺傳學和分子克隆的方法，首次從Shaker果蠅中克隆出鉀通道的突變基因，幾乎同時鉀通道的特異性配體也被發現。此外，細胞膜片鉗技術應用的發展，以致對心肌細胞的鉀通道有了更全面和深入的了解，從而掀起了鉀通道分子水平研究的熱潮。近年來研究發現心肌細胞有8種鉀通道亞型，其中外向延遲整流鉀電流(Ik)的阻滯能延長動作電位時程和有效不應期，為III類抗心律失常藥物的主要靶部位。

索他洛爾(Sotalol)是1974年上市的非選擇性的β-受體阻滯劑，它具有延長動作電位時程和有效不應期的電生理特點，呈現阻滯I_k的作用。在ESVEM(Eiectrophysiloyic?Versus?Electrocardiongraphic?Monitoring)試床研究中，索他洛爾能降低死亡率，故FDA于1992年批準用于治療心律失常。索他洛爾的新用途，開創了一類新型作用機理-鉀通道阻滯作用的III類抗心律失常藥物的研究。

深入研究表明I_k通道有二種類型，即I_kr(快通道)和I_ks(慢通道)。對于I_k阻滯劑治療心律失常，希望同時阻滯I_kr和I_ks。因為單純的I_kr阻滯劑如索他洛爾，它具有逆使用依賴性(Reverse?use-dependence?RVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快時，延長APD的效應減慢，而在心率慢時，延長APD效應增強，因此導致APD過度延長。同時阻滯I_kr和I_ks能消除逆使用依賴性。

異喹啉類生物堿廣泛存在于天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙芐基異喹啉類生物堿如小檗胺、蝙蝠葛堿、粉防己堿、木防己堿，甲基蓮心堿和單芐基異喹啉生物堿去甲烏藥堿以及小檗堿(黃連素)等均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血小板聚集、強心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗堿呈現III類抗心律失常活性，臨床用于治療難治性室速和室早，總有效率達60％以上，但它為季銨鹽，口服吸收差，且不規則。

綜上所述，研究開發新的異喹啉化合物用于制備治療抗心律失常疾病藥是人們所十分期望的。

發明內容

本發明需要解決的技術問題之一是公開一類異喹啉化合物及其鹽；

本發明需要解決的技術問題之二是提供上述異喹啉化合物的制備方法；