[發(fā)明專利]奧硝唑胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710179512.9
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN101455664A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王翰斌;武廣俁;閆艷立
• 申請（專利權(quán)）人: 北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K31/4164
• 分類號: A61K31/4164;A61K9/20;A61P1/02;A61P1/04;A61P11/00;A61P13/00;A61P15/00;A61P15/02;A61P17/00;A61P31/04;A61P31/02;A61P33/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及奧硝唑的一種新劑型，用于1.治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素擬桿菌、梭桿菌、CO₂噬織維菌、牙齦類桿菌等厭氧菌感染引起的多種疾病，包括：(1)腹部感染：腹膜炎、腹腔膿腫、肝膿腫、消化性潰瘍、壞死性肺炎、肺膿腫、膿胸等；(2)口腔感染：牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性潰瘍性牙齦炎等；(3)婦科感染：子宮內(nèi)膜炎、子宮肌炎、輸卵管或卵巢膿腫、盆腔軟組織感染、嗜血桿菌陰道炎等；(4)外科感染：傷口感染、表皮膿腫、褥瘡潰瘍感染、蜂窩組織炎、氣性壞疽等；(5)腦部感染：腦膜炎、腦膿腫；(6)敗血癥及嚴重全身感染等。2.用于手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。3.治療男女泌尿生殖道毛滴蟲、賈第蟲感染，如陰道滴蟲病等。4.治療消化系統(tǒng)阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫等的藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種奧硝唑胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

厭氧菌及原蟲感染是一種臨床常見病，一直困擾著人類的正常生活，威脅著人類的健康，特別是婦女的發(fā)病率更高。

細菌性陰道病主要是由于陰道正常菌群的生態(tài)平衡發(fā)生紊亂，優(yōu)勢菌群乳酸桿菌減少或消失，而陰道加特納菌、厭氧菌等微生物過度生長而引起的以陰道分泌物增多伴有魚腥樣氣味為特征的疾病。奧硝唑是抗厭氧菌的新型產(chǎn)品，為5-硝基咪唑類衍生物，為替硝唑的替代產(chǎn)品。

奧硝唑(ornidazde，ORN)，化學(xué)名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)(如滴蟲等)感染作用。奧硝唑是20世紀70年代由瑞士Roche公司上市，商品名Tiberal，收載于捷克藥典(1991年版)。我國從2002年開始，相繼批準(zhǔn)了奧硝唑原料及各種制劑的生產(chǎn)，目前國內(nèi)已有的制劑有片劑、膠囊、分散片、陰道泡騰片、注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液。奧硝唑片劑標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)轉(zhuǎn)正，收載于新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第47冊，標(biāo)準(zhǔn)號WS₁-(X-445)-2003。

奧硝唑主要在肝臟代謝，在體內(nèi)主要以具有細胞毒作用的原藥和具有細胞毒作用的中間代謝活性產(chǎn)物，作用于厭氧菌、阿米巴蟲、賈第蟲和毛滴蟲細胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致其死亡達到抗菌抗原生質(zhì)的目的。

奧硝唑片是繼甲硝唑、替硝唑后，新一代廣譜抗厭氧菌和原蟲的新藥，具有抗菌和殺蟲的活性高，毒性低，人體內(nèi)半衰期長，組織滲透性好等特點，與甲硝唑和替硝唑相比臨床療效更好、不良反應(yīng)更輕微是抗厭氧菌核抗原蟲感染的首選藥物。在臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于預(yù)防和治療術(shù)后感染和生殖感染。

大量的臨床試驗證明奧硝唑用于治療細菌性陰道病療效好，療程短，胃腸道刺激小，患者容易接受，許多資料顯示長期口服替硝唑可引起消化性潰瘍和再感染，而關(guān)于奧硝唑尚未見資料報道。經(jīng)臨床觀察證明，奧硝唑在治療細菌性陰道病時比替硝唑抗厭氧菌譜廣，抗菌力強，半衰期長，治愈率高，不良反應(yīng)少等明顯優(yōu)勢，值得在臨床中加以推廣。

奧硝唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃

分子量：219.63

藥理作用及臨床應(yīng)用

1.藥理毒理

奧硝唑為第三代硝基咪唑類衍生物，其發(fā)揮抗微生物作用的確切機理尚不清楚，可能是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。

2.藥代動力學(xué)

國內(nèi)尚無本品詳細的研究報道。據(jù)《馬丁代爾大藥典》第31版(1996年版)報道，奧硝唑易經(jīng)胃腸道吸收，1.5g單劑量口服用藥在2小時內(nèi)就達到約30ug/ml的最大血漿濃度，24小時后降到9ug/ml，48小時后降到2.5ug/ml。奧硝唑也經(jīng)由陰道吸收，據(jù)報道，置入500mg奧硝唑陰道栓劑后12小時，最大血漿濃度為5ug/ml。

奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時，與血漿蛋白結(jié)合率小于15％。廣泛分布于人體組織和體液中，包括腦脊髓液。

奧硝唑在肝中代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排泄，小量在糞便中排泄。已報道單劑量口服于5天中消除量為85％，尿中為63％，糞便中為22％。膽汁排泄在奧硝唑及其代謝物的消除中約占4.1％。

3.臨床應(yīng)用

治療細菌性陰道病