[發明專利]彌漫性大B細胞淋巴瘤治療指導和預后判斷的分子標志物

無效

• 申請號: 200710173601.2
• 申請日: 2007-12-28
• 公開（公告）號: CN101470112A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: 李軍民;張慶華;徐子真;趙維蒞;沈志祥
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院;上海生物芯片有限公司
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 張宜紅

技術領域

本發明涉及血液腫瘤學和醫學領域。更具體地，涉及彌漫大B細胞淋巴瘤治療方案選擇和/或預后評價的分子靶點及包含用來檢測靶點的試劑盒。

背景技術

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse?large?B?cell?lymphoma，DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤，約占成人非霍奇金淋巴瘤的30-40％。我國目前非霍奇金淋巴瘤的發病率約為3-4/10萬，并以每年2-3％的速度增長，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)最為常見，約占每年所有淋巴瘤的50％，因此，每年全國新發病例約為2-3萬。

DLBCL具有顯著的生物學異質性，對治療的反應可完全不同。病人對治療的反應差異顯著，常規的CHOP聯合化療方案(環磷酰氨、阿霉素、長春新堿和潑泥松)只能使約40％的患者獲得長期緩解。

近年來，人-鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體利妥昔(IDEC-C2B8，Rituximab，Rituxan)的應用又進一步提高DLBCL的臨床療效。但是利妥昔單抗每個療程治療費用為10-15萬人民幣，對于大部分患者而言是沉重經濟負擔。

因此選擇合理的治療方案，有助于需使用利妥昔單抗的患者獲得及時而對癥的治療，也有利于節約只需CHOP治療即可獲得良好治療和預后效果的患者的醫療支出。

國際預后指數(International?Prognostic?Index，IPI)以臨床指標為基礎，根據以下因素對患者的預后進行分析：年齡、體力狀態、臨床Ann?Arbor分期、節外病灶數目、乳酸脫氫酶水平。IPI雖然為患者進行預后分析及制定治療方案提供了方便，但這種評價只是臨床參數的組合，其與DLBCL的生物學特征相脫節，并不能非常準確地評估患者的預后。一些被分在低危、低中危組的病人5年生存率仍僅有32％。

淋巴瘤的發生源于獲得性基因異常，但除了腫瘤遺傳學事件的發生，B淋巴細胞淋巴瘤的形成、增殖和存活需要來自微環境的各種生物信號。信號傳導通路的活化主要由各種蛋白激酶的磷酸化介導。各種信號傳導通路的異常活化對細胞的生長、增殖、代謝、凋亡活動起著重要作用，并導致淋巴瘤的形成。

最近大量研究顯示PI3K/Akt/mTOR信號通路的異常激活在各種淋巴瘤，包括彌漫大B細胞淋巴瘤的形成及發展中起著重要作用。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)通過磷脂酰肌醇依賴性激酶(phosphoinositide-dependent?kinase，PDK)使Akt(蛋白激酶B，PKB)第308位上的蘇氨酸位點(Thr308)和第473位上的絲氨酸位點(Ser473)磷酸化，從而激活Akt。

活化的Akt是該信號通路上一個重要介導分子，可調控多個與細胞增殖和凋亡有關的基因家族。哺乳動物雷帕霉素受體(Mammalian?target?of?rapamycin，mTOR)是Akt最主要的下游分子，被激活后磷酸化其下游兩個影響蛋白質合成的重要分子：核糖體蛋白S6激酶(ribosomal?S6?kinase，p70S6K)和真核細胞翻譯抑制分子結合蛋白1(eukaryotic?initiation?factor?4E?binding?protein?1，4E-BP1)。

另有研究發現Y-Box結合蛋白-1(YB-1)是一個新的Akt下游分子。YB-1是一種多功能蛋白，參與轉錄調節、翻譯調控、細胞增殖、DNA修復等作用。YB-1蛋白在PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路中起重要作用，通過結合在其RNA結合域和C末端結合域來特異性的抑制翻譯。YB-1的抑制活性在被Akt磷酸化后下降，從而增加了致癌基因的翻譯和轉錄。

淋巴細胞增殖的調控失常和正常凋亡過程的阻斷共同導致了淋巴瘤的形成。有研究顯示由Akt調節的磷酸化會影響Bcl-2家族、NF-kB以及其它控制細胞凋亡途徑的轉錄因子的活性。粒細胞白血病-1蛋白(Mcl-1)是Bcl-2家族成員。PI3K/Akt/mTOR抑制劑誘導的凋亡與抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-2的下調密切相關。PI3K/Akt可在轉錄水平上調Mcl-1，其過度表達能夠抑制多種淋巴瘤細胞株的外源性和藥物誘導性凋亡作用。

然而，現有技術中并未提供可有力地揭示與DLBCL組織學異質性和預后有關的分子標志物。因此，DLBCL臨床治療仍然迫切需要可簡便而有效地用作DLBCL治療方案選擇和/或預后指標的分子標志物。

發明內容