[發明專利]制備匹伐他汀鈣原料的方法

無效

• 申請號: 200710173427.1
• 申請日: 2007-12-27
• 公開（公告）號: CN101219991A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李孝成;喬德水;高雪芹
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/06
• 分類號: C07D215/06
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司
• 代理人: 董梅

技術領域

本發明涉及一種降膽固醇藥物的制備方法，尤其是一種制備匹伐他汀鈣原料的方法，匹伐他汀鈣是降膽固醇藥物HMG-CoA還原酶抑制劑。

背景技術

匹伐他汀鈣是由日本日產化學工業株式會社與興和株式會社共同開發的第三代他汀類藥物，于2003年7月在日本注冊上市，商品名為LIVALO，制劑規格為1mg和2mg。

匹伐他汀鈣的化學名稱為(E)-3，5-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸鈣鹽，其化學結構式為：

匹伐他汀鈣藥理作用為：(1)抑制HMG-CoA還原酶，匹伐他汀鈣對HMG-CoA酶有強力拮抗性抑制作用，IC50值為6.8nM，其作用強度是辛伐他汀的2.4倍，是氟伐他汀的6.8倍；(2)阻礙膽固醇的合成，匹伐他汀鈣能夠高效抑制人肝細胞的HepG2中生成膽固醇的過程，IC50值為508nM，其作用強度是辛伐他汀的2.9倍，是阿伐他汀的5.7倍，但是匹伐他汀鈣對甲羥戊酸生成后膽固醇生成過程中各酶的抑制作用非常弱；(3)增大LDL受體密度，匹伐他汀鈣能在1μM的超低濃度下誘導LDS受體mRNA的合成，使其數量增加，導致LDL受體密度增大，從而促進LDL的清除，使血漿LDL-膽固醇濃度及血漿總甘油三酸酯濃度降低。

在特開平1-279866號公報，EP304063，美國專利5011930中報道：用2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛轉化為αβ-不飽和羧酸酯，還原后氧化成醛，在與乙酸乙酯縮合后得到消旋體的匹伐他汀鈣。

文獻Bull.Chem.Soc.Jpn..68，2649-2656報道的合成路線中：側鏈合成是從帶有一個手性碳的原料(R)-2-(叔丁基二甲基硅基乙炔)環氧乙烷起步，用氰化鉀開環后得到3(S)-羥基-5-(叔丁基二甲基硅基)-4-丙炔腈，再與溴乙酸叔丁酯縮合。經手性還原的方法得到光學純的側鏈，再與母環連接，反應步驟中需要用到劇毒品氰化鉀；側鏈與母環的連接反應所用試劑相對復雜。

文獻Tetrahydron?Asymemetry.1993，4，201-204報道的合成路線中：側鏈的合成是從帶有一個手性中心的氯甲基環氧丙烷起步，與母環連接后再引入另一手性中心。碳鏈的增長和手性中心的引入都用到貴重金屬試劑，為控制幾何構型還在母環上引入苯硫基團。存在反應步驟多，操作繁瑣，試劑昂貴的問題。

文獻Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68(1)，350-363報道的合成路線中側鏈的合成是原料4(S)，7，7-三甲基-3-外-(1-萘)雙環[2.2.1]庚烷-2外-醇與乙酰乙酸甲酯進行酯交換得到的產物再與母環增長兩個碳的酰基縮合，產物經兩步還原得到兩個手性中心，存在產生四個手性異構體，不易純化的問題。

申請號200510026641.5公開了一種制備匹伐他汀鈣原料藥的方法，以2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛為原料，和(3R)-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶劑中反應，后經脫保護，在混合溶劑中用硼氫化鈉或硼氫化鉀進行選擇性還原，最后用堿水解成鈣鹽而成。為了避免在還原的過程中出現的四個手性異構體而至純化不易，該專利申請選擇了3號位烷氧基為(3R)異構的原料，這要求對原料進行限制。(3R)-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯原料的合成和購買比較難，而且收率不高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種制備高光學純度匹伐他汀鈣原料藥的方法，利用無特殊異構要求的原料，在普通還原的基礎上，通過分離劑對多種異構體進行分離，解決現有制備匹伐他汀鈣原料藥分離難度大的問題。

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：一種制備匹伐他汀鈣原料的方法：以(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-羰基-6-庚烯酸酯(I)為起始原料，包括下述步驟：

第一步：起始原料經還原反應制成(±)(E)-3，5-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯(II)；

第二步：先加入堿，再加入酸，經反應生成(±)(E)-3，5-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-庚烯酸(III)；