[發明專利]制備匹伐他汀鈣原料的方法

無效

• 申請號: 200710173427.1
• 申請日: 2007-12-27
• 公開（公告）號: CN101219991A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李孝成;喬德水;高雪芹
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/06
• 分類號: C07D215/06
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司
• 代理人: 董梅

1.一種制備匹伐他汀鈣原料的方法，以(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-羰基-6-庚烯酸酯(I)為起始原料，包括下述步驟：

第一步：起始原料經還原反應制成(±)(E)-3，5-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯(II)，反應式：

第二步：加入堿、酸，經反應生成(±)(E)-3，5-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-庚烯酸(III)，反應式：

第三步：加入D-(+)芐基甲胺，生成(E)(3S，5R)(3R，5S)-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸·D-(+)芐基甲胺鹽混合物，通過混合物在分離劑中溶解度不同，結晶分離出(3R，5S)-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸·D-(+)芐基甲胺(IV)，其中，所述的分離劑為甲基異丁基酮和丙酮的混合液或甲基異丁基酮和乙醇的混合液，反應式：

第四步：加入堿液水解制成匹伐他汀鈣鹽(V)，反應式：

2.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：第一步中的還原劑為硼化合物和硼氫化物的組合，其中，所述的硼化合物為二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼烷、三甲基硼烷、三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷中的一種；所述的硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

3.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：所述的R烷基為C1～C8。

4.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：第一步中所述的還原反應溫度為-50～-100℃，還原反應通氮氣保護。

5.根據權利要求2至4之一所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：經還原反應獲得的異構體比例為(3S，5S)和(3R，5R)占1.8％，(3S，5R)和(3R，5S)占98.2％。

6.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：所述分離劑中混合溶液的體積比為，甲基異丁基酮∶丙酮或甲基異丁基酮∶乙醇＝1∶0.5～1.5。

7.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：第一步中包括在溶劑無水甲醇、無水四氫呋喃中加入式(I)物質，在氮氣保護下，加入二乙基甲氧基硼烷/四氫呋喃溶液，降溫攪拌，加入硼氫化鈉或硼氫化鉀，萃取、洗滌，除溶劑，制得式(II)物質。

8.根據權利要求7所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：所述的洗滌包括用飽和食鹽和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。

9.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：第二步中的酸堿反應包括在溶劑乙醇中加入式(II)物質，加入氫氧化鈉反應，再加入鹽酸反應，傾出反應液，加入二氯甲烷萃取，制得式(III)物質。

10.根據權利要求1所述的制備匹伐他汀鈣原料的方法，其特征在于：第四步中的堿液水解包括在溶劑水中加入式(IV)物質，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀反應完全，加入氯化鈣的水溶液，制得式(V)物質。