[發(fā)明專利]兩性化合物及其應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710166998.2
• 申請(qǐng)日: 2007-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN101434646A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏馬汀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 政德制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/093
• 分類號(hào): C07K5/093;C07F9/09;A61K47/24;A61K47/48
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 黃 健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一種含有氫硫(即，巰基，也作“硫醇基”)-官能基的兩性化合 物(thiol-functionalized?amphiphilic?compounds)及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)內(nèi)容，緩釋劑型于粘膜上留滯時(shí)間可增進(jìn)藥物吸收作用 (M.L.Longer，H.S.Ch’ng，與J.R.Robinson.作為供口服受控藥物遞送平臺(tái)的生 物粘附性聚合物。使用生物粘附性聚合物的Chlorothiazide口服遞送.Journal?of Pharmaceutical?Sciences?74：406-411(1985))。故已有數(shù)種用以粘附于粘附層的藥 物遞送系統(tǒng)正進(jìn)行研究中。在最可行的概念中，使用粘膜粘連性聚合物例如幾 丁聚糖(如L.IIIum，N.F.Farraj，與S.S.Davis.幾丁聚糖作為肽類的新穎鼻部遞 送系統(tǒng)。Pharm.Res.11：1186-1189(1994).；及C.Prego，D.Torres，與M.J.Alonso. 幾丁聚糖用于肽類的口服遞送系統(tǒng)的可能性。Expert?Opin.Drug?Deliv.2：843-54 (2005).)、使用微米與納米粒子(如E.Mathiowitz，J.S.Jacob，Y.S.Jong，G.P. Carino，D.E.Chickering，P.Chaturvedi，C.A.Santos，K.Vijayaraghavan，S. Montgomery，M.Bassett，與C.Morrell.生物學(xué)上可磨蝕性微球體作為可能的口 服藥物遞送系統(tǒng)。Nature?386：410-414(1997)；及S.A.Galindo-Rodriguez，E. Allemann，H.Fessi，與E.Doelker.聚合物納米粒子用于藥物與疫苗的口服遞送： 于活體內(nèi)研究的臨床評(píng)估。Crit.Rev.Ther.Drug?Carrier?Syst.22：419-64(2005))、 及微脂粒(H.M.Takeuchi，Yamamoto，Kawashima.涂覆以幾丁聚糖或水溶性高分 子膠Carbopol的粘膜粘連性微脂粒用于肽類的口服遞送，Int?Symp.Control?Rel. Bioact.Mater，1999.)。所有前述的粘膜粘連功效均是以非-共價(jià)性鍵結(jié)為基礎(chǔ)。

而使用非共價(jià)性鍵結(jié)的粘膜粘連系統(tǒng)其粘膜粘連性仍有待加強(qiáng)；另外，既有 利用粘膜粘連系統(tǒng)投遞藥物仍存在增進(jìn)藥物吸收的劑型的需要，因此，對(duì)于既 有利用粘膜粘連方式投藥的系統(tǒng)與方法，仍有待進(jìn)一步開發(fā)與研究的必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種利用巰基官能化的兩性化合物以合成及應(yīng)用非侵入性藥 物遞送系統(tǒng)。通過該巰基官能化的兩性化合物可進(jìn)一步形成微脂粒(liposome)和/ 或微膠粒(micelles)，使該微脂粒和/或微膠粒可以共價(jià)性鍵結(jié)與粘膜粘連系統(tǒng)結(jié) 合，而可應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)。

由于所形成的微脂粒和/或微膠粒其親水性部位帶有巰基(thiol?group，也稱 為氫硫基，或硫醇基)，因此其可容易地與粘膜上的粘液糖蛋白形成雙硫鍵。如 此，該微脂粒和/或微膠粒遞送的藥物不僅可通過上述雙硫鍵得以穩(wěn)定，同時(shí)可 通過具有巰基官能化的兩性化合物親水性部分，延長(zhǎng)親脂性藥物在粘膜上的滯 留時(shí)間，而提高生物利用率或促進(jìn)粘膜反應(yīng)；另一方面，由于可通過本發(fā)明具 有巰基官能化的兩性化合物所制的微脂粒和/或微膠粒而提高載藥量，進(jìn)而可降 低單位給藥的藥物劑量。

本發(fā)明的目的在于提供一種兩性化合物，該化合物性質(zhì)能使藥物穩(wěn)定并提 高載藥量，可以降低給藥劑量。

本發(fā)明的目的還在于提供一種利用經(jīng)巰基官能化的兩性化合物所形成的微 脂粒或微膠粒來增加藥物活性的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的還在于提供一種利用經(jīng)巰基官能化的兩性化合物所形成的微 脂粒或微膠粒作為酵素(酶)抑制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的還在于提供一種制備兩性化合物的方法，通過該方法得到一 種兩性化合物，該化合物性質(zhì)能使藥物穩(wěn)定并提高載藥量。

為達(dá)到前述發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種兩性化合物，其以硫酸酯或磷酸酯 為主體，該兩性化合物的親水性部分具有一個(gè)或一個(gè)以上的巰基。