[發明專利]不溶性生物活性蛋白質作為玻璃體內用藥治療眼科疾病

無效

• 申請號: 200710165500.0
• 申請日: 2007-10-31
• 公開（公告）號: CN101422603A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: 馬萬超;楊融冰
• 申請（專利權）人: 馬萬超
• 主分類號: A61K38/43
• 分類號: A61K38/43;A61K38/18;A61K38/20;A61K38/21
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技術領域

可溶性生物活性蛋白質，如酶、抗體、可溶性受體、結合蛋白及它們的活性片斷，經化學交聯或固定化后成為不溶于水溶液的固體或半固體物質。這種不溶性的生物活性蛋白質仍具有相應的生物活性可以作為玻璃體內用藥治療多種眼科疾病。由于可溶性生物活性蛋白質經化學交聯或固定化后其分子本身更趨穩定，同時所形成的不溶性產物可以長期存在于玻璃體內，因而不溶性的生物活性蛋白質作為玻璃體內用藥其安全性、藥效期、用藥劑量及藥物來源要優于可溶性生物活性蛋白質。

背景技術

正常人的眼球玻璃體是透明的凝膠樣物質，它填充于眼球內的大部分空間。由于玻璃體和與其相連的周邊組織隔有一層基膜因此玻璃體的膠質物質不與外界產生交換，外層的細胞也無法進入玻璃體內，由此形成一個獨特的隔離空間。另外血眼屏障的存在使得血液中的可溶性分子和藥物不易進入視網膜和玻璃體內，玻璃體內和視網膜細胞間的可溶性蛋白質分子亦不能輕易通過視網膜擴散到血液中去。因此玻璃體是人體內一個極其特殊的結構空間。在正常人的玻璃體內可溶性蛋白質含量很低，0-0.2毫克/毫升，而在多種眼科疾病中，如老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、黃斑水腫、眼底炎癥等，其總體蛋白質水平顯著增加，尤為重要的是視網膜細胞因活化而分泌一些細胞因子、趨化因子、生長因子以及其它具有影響視網膜正常功能的蛋白質。如血管內皮生長因了(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、基質細胞衍生因子-1(SDF-1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子(EGF)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8，CXCL-8)、白細胞介素-12(IL-12)、趨化因子配體2(CCL2，MCP-1)、促血紅細胞生長素(EPO)、細胞間粘附分子(ICAM)、結締組織生長因子(CTGF)、促血管生成素(angiopoietin)、血管緊張素(angiotensin)、血管生長素(angiogenin)、轉化生長因子(TGF)等。另外新的活性蛋白質隨著研究的深入正在不斷地被發現。這些由特定視網膜細胞分泌并在視網膜和玻璃體內累積的活性蛋白質在多種眼科疾病的發病和病變過程中起著非常重要的作用。例如將VEGF導入玻璃體內即可誘導視網膜的血管增生，黃斑水腫等。另外一個有力的證據來自于玻璃體切除的有糖尿病視網膜病變的病人，由于作為滲透屏障的玻璃體已被切除這些因子容易引起眼球前房的虹膜紅變和新生血管性青光眼。如果在切除玻璃體的同時將晶體摘除這將進一步導致滲透屏障減弱，因此這種并發癥以無晶體的病人發生率最高，其次是對晶體不做處理或植入人工晶體的病人。

目前用于治療糖尿病視網膜病變、老年黃斑變性、視網膜動脈或靜脈阻塞引起的眼科病癥、眼內炎癥、黃斑水腫及增生性玻璃體視網膜病變的幾種有效臨床療法都和減少或抑制這些玻璃體內和/或視網膜內的活性蛋白質有關。最直接的辦法就是玻璃體切除術。盡管有人提出許多不同的機理，例如提高氧氣濃度學說，剪斷視網膜表面牽引力等，但是由于玻璃體切除術對完全玻璃體后脫離的病人同樣有效使得這些學說無法完全站得住腳。同樣對激光療法的解釋也有多種，目前還無法確切證明其有效性是通過什么機制。但是激光療法總體上講是破壞視網膜色素細胞層因而血-眼屏障不復存在，視網膜及玻璃體內的高濃度活性因子有機會得以外泄。這一機理也解釋了為什么激光療法可以減少糖尿病視網膜病變的病人發生虹膜紅變和虹膜角血管增生的幾率。目前直接作用于細胞因子的藥物已在臨床上大量使用，包括VEGF抗體，VEGF可溶性重組受體以及VEGF抑制劑。其有效性得到公認。

以上療法是目前廣泛采用的治療多種眼科疾病的有效方法，但是同時它們又各有各自的局限性。玻璃體切除術和激光療法需要的手術條件，儀器，費用，以及手術后的副作用限制了其應用程度。而針對VEGF的藥物療法也證明其適用癥有一定的局限。除在一些病人身上看不到明顯的療效外，其經常性的玻璃體內重復注射也是病人有所顧忌的缺點之一。