[發明專利]不溶性生物活性蛋白質作為玻璃體內用藥治療眼科疾病

無效

• 申請號: 200710165500.0
• 申請日: 2007-10-31
• 公開（公告）號: CN101422603A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: 馬萬超;楊融冰
• 申請（專利權）人: 馬萬超
• 主分類號: A61K38/43
• 分類號: A61K38/43;A61K38/18;A61K38/20;A61K38/21
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.以玻璃體內用藥方式，將有效劑量的一種或多種不溶性生物活性蛋白質或其不溶性活性片斷作為藥物，通過對病人玻璃體內和/或視網膜內致病內容物的降解、阻斷、結合、以及抑制來治療不同的眼科疾病。

2.權利要求1的生物活性蛋白質包括各種酶和其活性片斷。

3.權利要求2的各種酶包括蛋白酶。這些蛋白酶總體上分為六大類：絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶、谷氨酸蛋白酶。在這些蛋白酶中優先選擇的是以下蛋白酶但不局限于以下蛋白酶：胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、鏈霉蛋白酶、蛋白酶K、嗜熱菌蛋白酶、膠原蛋白酶、基質金屬蛋白酶、dispase、纖溶酶、微纖溶酶、凝血酶、哈格曼因子、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、組織蛋白酶D、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、梭菌蛋白酶、溶栓酶、尿激酶、阿尼普酶、組織型纖溶酶原激活劑、瑞替普酶、阿替普酶、替奈替普酶、蛇毒凝血酶等。

4.權利要求1的生物活性蛋白質還包括針對病人玻璃體內和/或視網膜內致病內容物所制備的抗體、可溶性受體、結合蛋白及它們的活性片斷。這些致病內容物包括各種細胞因子、趨化因子、生長因子以及其它具有影響視網膜正常功能的物質。如血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、基質細胞衍生因子-1(SDF-1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子(EGF)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8，CXCL-8)、白細胞介素-12(IL-12)、趨化因子配體2(CCL2，MCP-1)、促血紅細胞生長素(EPO)、細胞間粘附分子(ICAMs)、結締組織生長因子(CTGF)、促血管生成素(angiopoietin)、血管緊張素(angiotensin)、血管生長素(angiogenin)、轉化生長因子(TGF)等。

5.權利要求2-4的生物活性蛋白質可以來源于人類、動物、植物、微生物，也可以是利用基因重組技術生產的蛋白質。

6.權利要求5的基因重組技術生產的蛋白質可以是人性化的重組蛋白也可以是沒有經過人性化的重組蛋白。

7.權利要求1的不溶性生物活性蛋白質或其不溶性活性片斷是由相應的可溶性生物活性蛋白質或其可溶性活性片斷經化學交聯或化學固定化反應來制備。產物以透明的水凝膠或凝膠微粒為佳。

8.權利要求7的化學交聯反應為生化領域眾所熟知的技術。本發明優先選擇的交聯劑為具有生物相容性的大分子，這些大分子可利用不同的方法活化形成二價及二價以上的活性分子。如分支或不分支的聚乙二醇(PEG)、聚亞烷基二醇(PAG)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯、聚羥基己酸內酯、聚甲基丙烯酸-β羥乙酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙醇酸(PGA)、聚己內酯(PCL)、乳酸與乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸與己內酯的共聚物、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚尿烷、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、甲殼素、殼聚糖、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜膠、膠原蛋白、多糖、淀粉、纖維素、透明質酸、肝素、硫酸皮膚素、軟骨素、明膠、幾丁質、脫乙酰幾丁質、木聚糖、角蛋白、直鏈淀粉、甘露聚糖、以及這些分子的聚合物，共聚物，或衍生物等，更進一步的優先選擇為分支或不分支的聚乙二醇(PEG)及其衍生物。

9.權利要求7的化學固定化反應亦為生化領域眾所熟知的技術。本發明優先選擇的固相載體為那些具有生物相容性的固體或半固體物質。如交聯聚乙二醇、交聯瓊脂糖、交聯葡聚糖、交聯糊精、交聯透明質酸以及權利要求8中提到的其它具有生物相容性的大分子的自身交聯產物及共聚物等。

10.權利要求1的玻璃體內用藥方式包括將不溶性生物活性蛋白質或其不溶性活性片斷以玻璃體注射劑的水凝膠或懸浮凝膠微粒形式注射到玻璃體內。也可以作為玻璃體的代用品導入玻璃體體腔內。

11.權利要求1的有效劑量根據不同的不溶性生物活性蛋白質或不同的不溶性生物活性蛋白質的組合而有所不同。作為注射用的劑量以1-200微升為佳，作為玻璃體的代用品則可以以取出的玻璃體的體積為上限。

12.權利要求1的眼科疾病包括糖尿病視網膜病變以及與其相關的虹膜紅變和新生血管性青光眼、老年黃斑變性、視網膜動脈或靜脈阻塞引起的眼科病癥、眼內各種炎癥、黃斑水腫、增生性玻璃體視網膜病變、玻璃體內出血、玻璃體內活細胞、玻璃體黃斑牽引、黃斑皺褶、黃斑滲出物、纖維蛋白沉積、早產兒視網膜病變、飛蚊癥、視網膜撕裂、視網膜脫離、黃斑裂孔、視網膜前膜、引起表面張力的視網膜內界膜、對視網膜產生牽引作用的膠原蛋白纖維等。另外不溶性酶也可以用于玻璃體液化和玻璃體后脫離。