[發明專利]2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法

有效

• 申請號: 200710160652.1
• 申請日: 2007-12-26
• 公開（公告）號: CN101468987A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: 李靜;劉遺松;盧軒;林淘曦;賀轍
• 申請（專利權）人: 香港南北兄弟國際投資有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D417/14;C07D413/04;C07B57/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及一種消旋化合物的拆分方法，具體地涉及一種采用具有光學活性的聯萘酚磷酸酯作為拆分劑的2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物進行拆分的方法。

背景技術

乙肝病毒攜帶者在全球人口當中占有5％以上，而中國是世界上該種傳染性疾病的高發區，給患者和社會帶來了很大的危害性。在治療乙肝方面，全球醫學界還沒有取得突破，現在國外主要是采用核苷類治療藥物和α干擾素。核苷類藥物包括恩替卡韋、阿德福韋雙酯、替諾福韋、拉米夫定、克拉夫定、Telbivudine、Eluvcitabine等。

核苷類藥物確有抗HBV感染的作用，但最大的問題是耐藥病毒株的出現、病毒耐受及治療停止后的反跳。從德國拜爾公司已有的研究中表明新型2-雜環取代的二氫嘧啶化合物采用了一種全新的抗乙肝病毒的機制。該類化合物能直接與HBcAg結合，抑制顆粒的形成，并作用于HBcAg二聚體上，和組氨酸發生作用，加速HBcAg的降解，從而達到抗乙肝病毒的目的。EP103769A2也公開了該類二氫嘧啶具有影響循環系統的作用。

新型2-雜環取代的二氫嘧啶，是德國拜爾公司研制的一類抗乙肝病毒的二氫嘧啶類化合物(國內專利文獻CN1159311?C)的衍生物，由德國拜爾公司S.戈爾德曼等發明，其國內外專利文獻為CN1134434C和US6503913B1。在該專利的權利要求書中，R¹的取代只提到了“氟和/或氯取代的苯基或噻吩基”，而我們發現具有光學活性的聯萘酚磷酸酯拆分劑對于R¹為“氟、氯和溴單取代或多取代的苯基或噻吩基”化合物的拆分也有效。

研究發現具有光學活性的新型2-雜環取代的二氫嘧啶具有更好的抗乙肝病毒活性。目前得到單一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分，也可以采用手性柱分離得到，但成本較高，不易工業化。外消旋體的理論拆分產率為50％，如拜爾公司對二氫嘧啶類化合物的拆分(見US20040242878A1)采用化學結晶拆分法，收率可達90％以上。手性合成的光學純度很難達到95％以上，一般要聯合手性拆分使用，故在工業化生產手性藥物的實際過程中，主要使用拆分方法。

新型2-雜環取代的二氫嘧啶用于相關活性和藥理測試的左旋或右旋物樣品均由手性柱拆分而得。據拜爾公司和國內外相關資料顯示，暫無手性柱拆分外的其它任何拆分新型2-雜環取代的二氫嘧啶的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種拆分收率高、光學純度高且穩定性好、操作簡便、實用性強、易于工業化的2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法。

本發明提供的2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其包括如下步驟：

(1)將2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物和具有光學活性的聯萘酚磷酸酯投入反應器，加入溶劑；

(2)然后室溫下攪拌0.5h～3h；

(3)再過濾，將母液濃縮至原體積的0.2～0.6倍，在-40℃～35℃放置；

(4)再過濾，濃縮至干，得中間產物；

(5)對步驟(4)的中間產物進行精制。

其中，2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物∶聯萘酚磷酸酯∶溶劑為1∶0.3～3∶4～135(mol∶mol∶L)。

所述的2-雜環取代的二氫嘧啶的結構通式如下：

其中：R1代表被氟和/或溴、氯和氯取代的苯基或噻吩基，

R2代表C1-C6烷氧基，

R3～R5各自獨立地代表氫或C1-C3烷基，

D代表氧或硫原子。

所述具有光學活性的聯萘酚磷酸酯作為拆分劑，包括(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyrogen-phosphate)或(S)-(+)-聯萘酚磷酸酯((S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyrogen-phosphate)。

所述的步驟(3)中濃縮后的母液優選放置在-20℃～5℃的溫度下放置2～48h。

所述的步驟(5)為：將步驟(4)的中間產物溶解在有機溶劑中，加入0.1～3倍有機溶劑體積的的堿溶液，攪拌0.5～3h后，萃取分液，再加入有機溶劑萃取，合并有機相，過濾，干燥；其中加入的總的有機溶劑∶2-雜環取代的二氫嘧啶消旋化合物為0.5～16∶1(L∶mol)，有機溶劑分兩個相同的體積分別加入到步驟(4)的中間產物中。

所述的溶劑是體積比為1∶1～20的極性溶劑和非極性溶劑。