[發明專利]一種葫蘆素原料的精制方法及其制劑

無效

• 申請號: 200710157582.4
• 申請日: 2007-10-22
• 公開（公告）號: CN101134768A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 鄧意輝;石莉;盧懿;董曉輝
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及已知物質葫蘆素(Cucurbitacins)的精制方法，及以該方法所得精制原料制備的各種制劑。

背景技術：

葫蘆素(Cucurbitacins)屬于19-甲基出現在C-9位上的一類四環三萜化合物，主要分布于葫蘆科植物中，在十字花科、玄參科、秋海棠科、杜英科、四數木科等高等植物及一些大型真菌中也有發現。中國科學院昆明植物所研究員邱明華帶領科技人員在發現的一系列新型葫蘆素的基礎上，研究了229個幾乎所有的葫蘆素類化合物，提出了新的結構分類模式，由此前的5類結構類型重新分為12類，得到了國際學術界的認可。目前，我國批準生產的葫蘆素又叫葫蘆素BE，為中藥甜瓜蒂(別名：苦丁香)提取物，主要含葫蘆素B、E等成分，現有的提取物中葫蘆素B含量為60％以上，葫蘆素原料及其片劑的質量標準收載于我國部頒標準中。葫蘆素片用于治療慢性肝炎(葫蘆素片，藥學通報，1986，21(6)：357)，經上海、北京、重慶等地十三家醫院臨床，其有效率為75.2％，顯效率為44.6％。臨床上觀察到葫蘆素片能較全面地改善慢性肝炎常見癥狀和主要體征，并有明顯的降酶(S-GPT)、降濁(TTT、ZnTT)和降膽紅質作用，停藥后不引起S-GPT反跳，對蛋白倒置和高球蛋白血癥也有明顯的糾正作用，還能提高慢性肝炎患者的非特異性細胞免疫能力，無明顯毒副作用。除此而外，葫蘆素片還能用于治療原發性肝癌，經上海、北京、廣西等地六家醫院臨床觀察，統計169例，有效率69％，顯效率39％。臨床觀察表明，該藥與5-氟脲嘧啶比較，其改善癥狀、消除肝痛、縮小瘤體、延長生存期、恢復體力等，均優于對照組，且無一般化療藥物的毒副作用(治療肝炎、肝癌新藥葫蘆素片，中草藥1987，18(10)：21；葫蘆素治療原發性肝癌50例臨床觀察，新藥與臨床1984，3(2)：21-22；葫蘆素的藥理與臨床應用，中草藥，1992，23(11)：605～608)。有作者將葫蘆素片與化療藥聯合，治療中晚期肝癌，中位生存期由單一化療藥的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫蘆素片加化療藥治療中晚期原發性肝癌的臨床療效觀察，癌癥，1989，8(6)：434-436)；最近美國的研究人員報道，葫蘆素抗癌的作用機理為抑制STAT3活性。Bolleddula?Jayaprakasam等比較了葫蘆素B、D、E、I與阿霉素對人直腸癌(HCT-116)、乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NC?I-H460)和中樞神經系統癌(SF-268)細胞的抗癌活性，結果表明，葫蘆素B在0.4μM時，對人直腸癌的抑制率為81.5％、人乳腺癌87％；在0.1μM時對人肺癌的抑制率為96％；0.05μM對人CNS癌的抑制率為92％，均高于阿霉素的抑制率(分別為64％、47％、45％、71％，3μM)，即葫蘆素B對相應的瘤細胞毒性至少是阿霉素的7.5、30、60倍(Bolleddula?Jayaprakasam?et?al.Anticancer?and?antiinflammatoru?activity?ofcucurbitacins?fromCucurbita?andreanaCancer?Letter?s2003，189：11^-16)。在同一篇文獻中，作者還發現，葫蘆素B對COX-2有選擇性抑制作用。另外，Jud?itBartalis等報道葫蘆素B抗肝癌細胞(HepG2)的IC₅₀為27.7μM，葫蘆素E為15.3μM(Judit?Bartalis?et?al?Relationsip?betweencucurbitacins?reversed-phase?high-performance?liquidchroma?tography?hydrophobicity?index?and?basal?cytotoxicity?on?HepG2cells?Journal?of?Chromatography?B，818(2005)159-166)。