[發(fā)明專利]一種鹽酸度洛西汀中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710156087.1
• 申請日: 2007-10-12
• 公開（公告）號: CN101407510A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蹇鋒;熊濤;甘立新
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及度洛西汀中間體的制備方法，具體地，涉及S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法。

(二)背景技術(shù)

度洛西汀是由美國禮來公司(Eilly)開發(fā)的一種安全有效的抗抑郁藥，該藥是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑，度洛西汀2001年在歐洲被批準上市，2004年8月又被美國FDA批準上市，F(xiàn)DA同時批準它治療尿失禁和治療由糖尿病引起的周圍神經(jīng)疼痛癥。

關(guān)于度洛西汀的制備方法，美國專利US5362886和文獻[Tetrahedron?Letter，31(49)，701-04(1990)]公開了混旋和光學純度洛西汀的合成工藝。

所披露的方法采用如下步驟：將(s)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉一起溶解，再加入鉀鹽化合物，然后加入1-氟萘，在有機溶劑中反應(yīng)制得，在這些專利中指明，反應(yīng)液中加入特指的是苯甲酸鉀，醋酸鉀，是保持原料手性的關(guān)鍵方法，由此在權(quán)利要求書中對此方法加以保護，由此可見，所述專利公開的方法在合成目標產(chǎn)物時，通過加入鉀鹽保持原料手性。

但該方法產(chǎn)生的鉀鹽容易帶到成品中去，產(chǎn)生殘留，不易完全除去，所以在該方法中，現(xiàn)采用將苯甲酸鉀先用酸中和，生成苯甲酸，再用溶劑將其提取出來，從而達到去除苯甲酸鉀雜質(zhì)的目的，但是這樣又加大了后處理的復(fù)雜程度。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是，提供一種改進的制備度洛西汀中間體S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，簡化后處理步驟，同時更有效地避免外消旋化，從而保持原料手性。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：由S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉、鉀鹽化合物、1-氟萘在有機溶劑中反應(yīng)制得所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。通過采用別的鉀鹽替代苯甲酸鉀和醋酸鉀，避免產(chǎn)生的鉀鹽在成品中殘留，并通過控制反應(yīng)條件，更有效地避免外消旋化，從而保持原料手性。

具體地，本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟：將S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺在有機溶劑中與氫化鈉混合溶解，然后加入鉀鹽化合物，再加入1-氟萘，于30～80℃反應(yīng)1～8小時，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。所述的鉀鹽化合物選自對甲基苯甲酸鉀、鄰甲基苯甲酸鉀、間甲基苯甲酸鉀、對苯二甲酸鉀、對甲基苯磺酸鉀、對氯苯甲酸鉀、間氯苯甲酸鉀、鄰氯苯甲酸鉀中的一種或兩種以上的混合物。

進一步，所述的鉀鹽化合物優(yōu)選為對甲基苯甲酸鉀。

上述制備S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的反應(yīng)在攪拌下進行。

所述的有機溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，優(yōu)選二甲基亞砜(DMSO)。

推薦所述的S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉、鉀鹽化合物、1-氟萘的物質(zhì)的量比為1∶1.1～1.3∶0.2～1∶1.1～1.5。

所述的有機溶劑的體積用量為S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺質(zhì)量的1～10倍(ml/g)。

上述的后處理可采用如下方法：將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌，用乙酸乙酯提取，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌、無水MgSO₄干燥，抽濾，室溫下加入草酸，攪拌，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得類白色結(jié)晶即為所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。