[發明專利]一種鹽酸度洛西汀中間體的制備方法

無效

• 申請號: 200710156087.1
• 申請日: 2007-10-12
• 公開（公告）號: CN101407510A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: 蹇鋒;熊濤;甘立新
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

1.一種S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟：將S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺在有機溶劑中與氫化鈉混合溶解，然后加入鉀鹽化合物，再加入1-氟萘，于30～80℃反應1～8小時，反應液經后處理得到所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；所述的鉀鹽化合物為對甲基苯甲酸鉀、鄰甲基苯甲酸鉀、間甲基苯甲酸鉀、對苯二甲酸鉀、對甲基苯磺酸鉀、對氯苯甲酸鉀、間氯苯甲酸鉀、鄰氯苯甲酸鉀中的一種或兩種以上的混合物。

2.如權利要求1所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的鉀鹽化合物為對甲基苯甲酸鉀。

3.如權利要求1或2所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

4.如權利要求3所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為二甲基亞砜。

5.如權利要求3所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉、鉀鹽化合物、1-氟萘的物質的量比為1∶1.1～1.3∶0.2～1∶1.1～1.5。

6.如權利要求3所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑的體積用量為S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺質量的1～10倍(ml/g)。

7.如權利要求1所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的后處理為：將反應液倒入冰水中，攪拌，用乙酸乙酯提取，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌、無水MgSO₄干燥，抽濾，室溫下加入草酸，攪拌，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得類白色結晶即為所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。

8.如權利要求1所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于所述的制備方法如下：在反應容器中加入S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)3-羥丙胺、二甲基亞砜和50％NaH，攪拌0.1～1h，加入對甲基苯甲酸鉀，攪拌5～15min后滴加1-氟萘，滴畢，升溫至30～80℃，保溫反應3～5h，反應液倒入冰水中，攪拌10～30min，用乙酸乙酯提取，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水MgSO₄干燥，抽濾，室溫下加入草酸，室溫攪拌1～5h，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得類白色結晶即為所述的S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；所述的S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉、對甲基苯甲酸鉀、1-氟萘的物質的量比為1∶1.1～1.3∶0.2～1∶1.1～1.5，二甲基亞砜的用量為S-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺質量的1～10倍(ml/g)。