[發明專利]作為CCR5拮抗藥的哌啶和哌嗪化合物的合成

無效

• 申請號: 200710149091.5
• 申請日: 2003-03-27
• 公開（公告）號: CN101139343A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: W·梁;M·陳;B·A·德薩;M·朱;T·肖;X·施;S·唐;D·加拉;A·J·古德曼;C·M·尼爾森;G·M·李;J·A·加姆博亞;A·D·瓊斯
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/06;A61K31/444;A61P31/18;A61P1/00;A61P11/06;A61P17/00;A61P17/06;A61P19/02;A61P37/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝;黃可峻

本申請是2003年3月27日提交的申請號為03807407.9一案的分案申請。

技術領域

本申請主張2002年3月29日提交的、序號為60/368/749的美國預備專利申請的優先權。本申請公開了可用來作為CCR5受體拮抗藥的某些有取代哌啶和哌嗪的新穎合成工藝。

背景技術

CCR5受體的拮抗藥可用于治療艾滋病(AIDS)和相關的艾茲病毒(HIV)感染。也已經有人報告CCR-5受體中介了炎性疾病例如關節炎、風濕性關節炎、特應性皮炎、牛皮癬、哮喘和過敏中的細胞轉移，而且此類受體的抑制劑可望可用于治療此類疾病，和治療其它炎性疾病或病癥例如炎性腸疾病、多發性硬化、固體器官移植物排異和移植片對宿主疾病。

2000年11月9日公布的WO?00/66559公開了式(I)的哌啶化合物、4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1’-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4’-甲基-1，4’-聯哌啶、其酸鹽(式(II)化合物)以及包含(I)和(II)的醫藥組合物：

式(I)和(II)的化合物是CCR5受體的拮抗藥，可用于治療艾滋病和相關艾滋病毒感染。也已經有人報告CCR-5受體中介了炎性疾病例如關節炎、風濕性關節炎、特應性皮炎、牛皮癬、哮喘和過敏中的細胞轉移，此類受體的抑制劑可望可用于治療這樣的疾病、和治療其它炎性疾病或病癥例如炎性腸疾病、多發性硬化、固體器官移植物排異和移植片對宿主疾病。列為本文參考文獻、2002年10月11日提交的審查中專利申請序號10/629,822公開了式(I)化合物的一種新穎合成工藝。

2000年11月9日公布的WO?00/66558中公開了式(III)的哌嗪化合物、4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基哌啶、其酸鹽(式IV)、和包含式(III)和(IV)化合物的醫藥組合物。該專利中公開了式(III)的哌嗪(游離堿)及其酸鹽(式IV)可用來作為CCR5受體的拮抗藥

鑒于CCR-5受體的拮抗藥的重要性，此類拮抗藥的新制備方法總是有益的。

發明內容

在一種實施方案中，本申請公開了一種新穎、簡單的式(I)哌啶化合物制備工藝，和當希望時經由該工藝制備式(II)化合物的方法：

(a)使式(V)化合物與一種堿反應

以釋放出式(VI)的游離堿

(b)使式(VI)化合物與式(VII)化合物和一種氰化化合物反應

以制備式(VIII)化合物

和

(c)使式(VIII)化合物與一種甲基金屬和一種有機金屬試劑反應，得到式(I)化合物。

在另一種實施方案中，本發明公開了一種從式(X)化合物制備式(III)的哌嗪化合物的工藝

所述工藝包含

(a)使式(X)化合物與式(XI)化合物和一種氰化化合物反應

以生成式(XII)化合物

和

(b)使所述式(XII)化合物與一種甲基金屬和一種有機金屬試劑反應，得到式(III)化合物。

本發明的式(I)和(III)化合物制備工藝是經濟的，而且可以容易地放大。

具體實施方式

在一種實施方案中，本發明公開了一種新穎、易使用的式(I)化合物制備工藝，當希望時該化合物可在稍后轉化成式(II)的酸鹽。本發明工藝示意性地描述于方案1中：

方案1

式(V)和(VI)化合物的制備詳見2002年10月11日提交的審查中專利申請序號10/269,803。式(V)和(VI)化合物的一種說明性制備程序顯示于方案2中：

方案2

本申請的發明工藝中概述的各種反應步驟還可以任選地含有一種或多種適用溶劑以便利該反應。雖然在實施例部分詳細地描述了各個步驟的較好試劑和反應條件，但以下綜述了這些細節。