[發明專利]作為CCR5拮抗藥的哌啶和哌嗪化合物的合成

無效

• 申請號: 200710149091.5
• 申請日: 2003-03-27
• 公開（公告）號: CN101139343A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: W·梁;M·陳;B·A·德薩;M·朱;T·肖;X·施;S·唐;D·加拉;A·J·古德曼;C·M·尼爾森;G·M·李;J·A·加姆博亞;A·D·瓊斯
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/06;A61K31/444;A61P31/18;A61P1/00;A61P11/06;A61P17/00;A61P17/06;A61P19/02;A61P37/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝;黃可峻

1.式(I)哌啶的制備工藝：

所述工藝包含：

(a)使式V化合物與一種堿反應

以釋放出式VI的游離堿

(b)使式VI化合物與式VII化合物和一種氰化化合物反應

以制備式VIII化合物

和

(c)使式VIII化合物與一種甲基金屬和一種有機金屬試劑反應，得到式I化合物。

2.權利要求1的工藝，其中，步驟(a)中所述的堿選自下列組成的一組：(i)金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中，該金屬選自下列組成的一組：鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；或(ii)C₁-C₁₂鏈烷醇、C₃-C₁₂環烷醇、(C₃-C₈環烷基)C₁-C₆鏈烷醇的金屬鹽，氨，C₁-C₁₂烷基胺，二(C₁-C₁₂烷基)胺，C₃-C₈環烷基胺，N-(C₃-C₈環烷基)-N-(C₁-C₁₂烷基)胺，二(C₃-C₈環烷基)胺，(C₃-C₈環烷基)C₁-C₆烷基胺，N-(C₃-C₈環烷基)C₁-C₆烷基-N-(C₁-C₁₂烷基)胺，N-(C₃-C₈環烷基)C₁-C₆烷基-N-(C₃-C₈環烷基)胺，二[(C₁-C₆環烷基)C₁-C₆烷基]胺，和選自下列組成的一組的雜環胺：咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七亞甲基亞胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C₁-C₄烷基)哌嗪、及其混合物。

3.權利要求2的工藝，其中，所述堿是K₂CO₃。

4.權利要求1的工藝，其中，步驟(b)中所述的氰化化合物選自下列組成的一組：HCN；丙酮羥腈；環己酮羥腈；(C₂H₅)₂AlCN和Ti(OPr)₄的混合物，乙酸、H₂SO₄的混合物；NaHSO₄、KHSO₃或Na₂S₂O₅與NaCN或KCN；NaCN和酸；KCN和酸；三甲基甲硅烷基氰；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈；丙酮氨基腈；二甲胺基乙腈；及其混合物。

5.權利要求4的工藝，其中，所述氰化化合物是丙酮羥腈。

6.權利要求1的工藝，其中，所述氰化化合物是以約0.9～約3摩爾當量使用的。

7.權利要求1的工藝，其中，步驟(b)含有一種溶劑，所述溶劑是一種酯、腈、醚、烴或其混合物。

8.權利要求7的工藝，其中，所述溶劑是乙酸乙酯。

9.權利要求1的工藝，其中，步驟(c)中所述的有機金屬試劑選自下列組成的一組：三甲基鋁、三乙基鋁、三乙基甲硼烷、甲基鋅和四甲基錫。

10.權利要求9的工藝，其中，所述三烷基鋁是三甲基鋁。

11.權利要求10的工藝，其中，所述三甲基鋁是以相對于式VI化合物而言約0.9～約6摩爾當量使用的。