[發明專利]一種丹參注射液的制備方法及其質量控制方法

有效

• 申請號: 200710143306.2
• 申請日: 2007-08-20
• 公開（公告）號: CN101129463A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 黎豫杭;許正宇;柴建國;沈培強;張建兵;王木蘭;潘迎鋒
• 申請（專利權）人: 正大青春寶藥業有限公司
• 主分類號: A61K36/537
• 分類號: A61K36/537;A61P9/10;G01N30/02;A61K125/00
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技術領域

本發明涉及一種中藥制劑制備方法及其質量控制方法，特別是涉及一種丹參注射液的制備工藝及其質量控制方法。

背景技術

近年來，隨著我國人民生活水平的提高，期望壽命的延長和膳食結構的改變，冠心病的發病率和死亡率正呈現上升趨勢。我國目前約有4000萬冠心病患者，每小時約有260例患者死于心腦血管疾病。冠心病發病率近年來在我國呈急劇上升的趨勢。世界衛生組織有報告指出，即使從現在開始就采取有力的預防措施，我國心血管疾病發病率的上升趨勢也將持續到2020年左右。心腦血管用藥在藥品市場中的排名也上升至第二位，僅次于抗感染用藥。據了解，目前國內心腦血管類藥物市場總的格局是中西藥各占一半。從醫院的用藥數據統計，心腦血管類制劑目前還是由注射劑主導市場，而且，臨床實踐證明，中藥注射劑治療心腦血管疾病具有化學藥產品不可替代的獨特功效，也有中藥其他劑型難以具備的優勢。

丹參作為經典的活血化瘀中藥，廣泛用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦中風等心腦血管疾病，丹參制劑年銷售額約50億元人民幣，尤其是丹參注射液和復方丹參注射液，年銷售高達30億支。

現有的丹參注射液收錄于部頒中藥成方制劑第20冊p34，標準編號為：WS3-B-3766-98。功能與主治是活血化瘀，通脈養心。用于冠心病，心絞痛。用法與用量為肌內注射，一次2～4ml，一日1～2次；靜脈注射，一次4ml(用50％葡萄糖注射液20ml稀釋后使用)，一日1～2次；靜脈滴注，一次10～20ml(用5％葡萄糖注射液100～500ml稀釋后使用)，一日1次。或遵醫囑。

目前的部頒質量標準中僅將原兒茶醛作為質量控制的指標成分，用高效液相色譜法測定其含量每1ml含原兒茶醛(C₇H₆O₃)不得少于0.2mg。該標準收錄的丹參注射液制法為：取丹參1500g，加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過，用10％氫氧化鈉溶液調節pH值至6.8，煮沸半小時，濾過，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。

由于歷史的原因，目前的丹參注射劑也存在質量和臨床安全性方面的問題。質量方面的問題主要表現為目前的丹參注射液產品是經傳統工藝制備的中藥材綜合成分的提取物，由于認識的不到位以及制法、質控方法不完善，存在有效成分不明確，質量不穩定，表現為臨床療效不穩定，安全性可控性差，發生不良反應多且難以查找原因，難于適應中藥現代化和國際化的要求。

目前的丹參注射液中未知的非定量成分占相當的比例；一些大分子雜質，如鞣質等難以除去，放置一段時間后會出現色澤變深、混濁、沉淀等現象，從而影響制劑的療效和安全性。鞣質是影響注射液澄明度的主要因素，鞣質是相對分子量大于1000(一般3000-5000)的水溶性多酚類化合物，它能同生物堿、蛋白質及藥物中的金屬離子作用生成沉淀。例如，它與蛋白質分子、生物堿和多糖形成分子間氫鍵，生成不溶于水的沉淀物；因此必須將注射液中所含的鞣質去除。一般來說，鞣質進入體內極易引起黃疸和肝壞死，肌注局部會發生硬結、疼痛，鞣質是多元酚的衍生物，既溶于醇又溶于水。

現有的部頒標準中二次醇沉工藝技術除鞣質技術效果差，所得產品很難合格，并且選擇性差，大量有效成分同時被除去。現有的技術還包括熱處理冷置法、水醇法、膠醇法、聚酰胺法和膠醇樹脂法等(詳見王凌等，華西藥學雜志，2003，No.18，p275；王健等，基層中藥雜志，2001，No.5，p51)；水醇法為了除鞣質率高，一般pH值調高至9-10，在如果高的PH下，大量的丹酚酸成分被沉淀除去；在只考慮原兒茶醛的情況下，膠醇樹脂法被最為看好，但事實上由于鞣質與丹酚酸類成分的結構相似性，大孔樹脂帶走了大量的主要有效成分。上述這些除去鞣質的方法選擇性差，在除去鞣質的同時，大量的丹酚酸類有效成分被除去；有些方法還引入其他雜質，使產品的質量降低。