[發明專利]2’－氟－4’－取代－核苷類似物、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 200710137548.0
• 申請日: 2007-08-07
• 公開（公告）號: CN101177442A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發明（設計）人: 常俊標;包新洪;王強;郭曉河;王威;祁秀香
• 申請（專利權）人: 鄭州大學;河南省分析測試研究中心
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H19/14;C07H19/16
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及核苷類似物、其制備方法及其應用，尤其涉及2’-氟-4’-取代核苷類似物、其制備方法及應用。

背景技術????

1981年美國發現第一例艾滋病患者，到1983年科學家即分離鑒定出了艾滋病病毒(HIV)，發現HIV屬于逆轉錄病毒科的慢病毒亞科，僅由9749個核苷酸組成。目前對HIV復制循環過程已經基本搞清，研究發現其繁殖過程大致分為以下步驟：吸附、侵入和脫殼、逆轉錄、整合、病毒RNA和蛋白質的合成、裝配、釋放和成熟，其中每個環節均可作為篩選HIV藥物的靶點，其中蛋白質的合成和病毒基因組核酸復制是最關鍵的步驟。目前篩選抗HIV藥物的焦點集中于尋找這些特異性酶的抑制劑，包括逆轉錄酶(RT)抑制劑、蛋白質合成酶抑制劑和逆轉錄酶啟動因子抑制劑等。HIV的逆轉錄酶是一種多功能酶，同時具有依賴RNA的DNA聚合酶、依賴DNA的DNA聚合酶和Rhase?H活性。HIV首先以病毒基因組的RNA為模板，以宿主細胞的運轉RNA為引物，進行(-)鏈DNA的合成，然后以同樣的方式合成(+)鏈DNA。當逆轉錄結束以后，HIV所攜帶的全部遺傳信息從單鏈RNA轉化為雙鏈mDNA。逆轉錄酶抑制劑可以阻止mDNA的延長，干擾HIV的逆轉錄過程，從而成為化學治療艾滋病的藥物。根據抑制劑的作用機理不同，可以把它們分為兩類：1)核苷類逆轉錄酶抑制劑，其作用于HIV?DNA逆轉錄過程中，通過嵌入到病毒DNA中，促使其成為缺陷DNA而使HIV的宿主細胞的DNA整合后無法復制，從而達到抗HIV的作用，現有藥物為齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(Abacavir)；2)非核苷類逆轉錄酶抑制劑，其作用機制是阻止HIV?RNA直接連接到RT，不讓其編碼成DNA。現有藥物奈韋拉平(Nevirapine)、Delavirdine和Efavirenz。

1987年第一個上市的抗HIV藥物齊多夫定即為核苷類逆轉錄酶抑制劑，雖然該藥物毒性很大，并且未能治愈一例病人，但是它可以減輕癥狀，延長患者的生命。隨后又有幾個核苷類似物抗HIV藥物上市，因此，核苷類似物是一類重要的可能具有抗HIV活性的化合物。目前這些藥物都存在一定的缺陷，一方面是藥效有限，另一方面是長期服用有嚴重的毒副作用，并且會產生抗性。因此，新型核苷類似物的合成依然是一個重要的研究方向。為了發現更有效的核苷類抗病毒藥物，人們對核苷進行了各種各樣的修飾，其中含有氟的核苷類似物即為其中的一類。(Clark，J.PCT?Patent?Appl.，WO?2005003174；Ismaili，H.M.A.PCTPatent?Appl.，WO?0160315A22001)。研究表明該類化合物都有不同程度的抗病毒活性，是一類新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在現有的文獻中，迄今尚未見到本發明之含2’-氟-4’-取代-D-和L-核苷類似物的合成，以及將其用于制備抗HIV和抗HBV及HCV病毒藥物的相關報道。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種含2’-氟-4’-取代核苷類似物；另一目的在于提供該類化合物的合成方法；又一目的在于提供該類化合物在藥物方面的應用。

為實現本發明目的，技術方案如下實現：

該本發明2’-氟-4’-取代核苷類似物，具有通式(I)結構：

其中

R＝CH₃，CN，N₃，C≡CH；

R′＝H，F；

X＝F，OH，NH₂；

Y＝H，CH₃，F，OH，NH₂。

其可以通過活性化合物(I)或其潛藥或其5’-磷酸酯與有機酸或無機酸反應形成鹽，以鹽的形式存在。

其可以是如下化合物之一但不僅限于這些化合物：

本發明含2’-氟-4’-取代-核苷類似物在制備藥物中的應用，將其應用于制備抗HBV或抗HCV或抗HIV病毒藥物中，所述抗HBV病毒藥物為抗乙肝藥物；所述抗HCV病毒藥物為抗丙肝藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。本發明含2’-氟-4’-取代核苷類似物的制備反應，當R＝N₃時路徑如下：

化合物ii的合成：將化合物i(D-核糖或L-核糖)溶于HCl/MeOH中，在水浴下保溫密閉攪拌，加入吡啶終止反應，減壓抽干，得淺黃色糖漿狀物質化合物ii；