[發明專利]2’－氟－4’－取代－核苷類似物、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 200710137548.0
• 申請日: 2007-08-07
• 公開（公告）號: CN101177442A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發明（設計）人: 常俊標;包新洪;王強;郭曉河;王威;祁秀香
• 申請（專利權）人: 鄭州大學;河南省分析測試研究中心
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H19/14;C07H19/16
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所
• 代理人: 時立新

1.2’-氟-4’-取代-核苷類似物，其特征在于，其具有通式(I)結構：

其中

R＝CH₃，CN，N₃，C≡CH；

R′＝H，F；

X＝F，OH，NH₂；

Y＝H，CH₃，F，OH，NH₂。

2.如權利要求1所述的2’-氟-4’-取代核苷類似物或其潛藥或其5’-磷酸酯，其特征在于，其可以通過活性化合物(I)與有機酸或無機酸反應形成鹽，以鹽的形式存在。

3.如權利要求1所述的2’-氟-4’-取代核苷類似物，其特征在于，所述化合物是以下化合物之一：

4.如權利要求1所述的核苷類似物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟：

化合物ii的合成：將化合物i(D-核糖或L-核糖)溶于HCl/MeOH中，在水浴下保溫密閉攪拌，加入吡啶終止反應，減壓抽干，得淺黃色糖漿狀物質化合物ii；

化合物iii的合成：將化合物ii溶于干燥的吡啶中，冰鹽浴下緩慢滴加苯甲酰氯，室溫下攪拌反應，反應完畢后將反應液倒入冰水中，氯仿提取。有機層用冰水、預冷的硫酸、飽和碳酸氫鈉依次洗滌至水層呈弱堿性，再用冰水洗至水層呈中性，無水硫酸鈉干燥，減壓抽干得淺黃色糖漿狀物質化合物iii。

化合物iv的合成：將苯甲酰化物化合物iii溶于氯仿中，加入紅磷，冰水浴攪拌下緩慢滴加溴，攪拌30min左右，緩慢滴加冰水，室溫攪拌，然后加入碎冰攪融，再將反應液倒入冰水中，氯仿提取。有機層飽和碳酸氫鈉洗至水層呈弱堿性，冰水洗至水層呈中性，無水硫酸鈉干燥，減壓抽干得深黃色糖漿，用硅膠柱分離得白色干糖漿化合物iv。

化合物v的合成：將化合物iv溶解在干燥的吡啶中，冰水浴下緩慢滴加醋酐，攪拌30min左右，撤去冰水浴，室溫攪拌約7h，升溫到40℃保持約1h。加入碎冰攪融后，將反應液倒入冰水中，氯仿提取。有機層用冰水、預冷的硫酸、飽和碳酸氫鈉依次洗至水層呈弱堿性，冰水洗至水層呈中性，無水硫酸鈉干燥，減壓抽干得淺黃色糖漿狀化合物v。

化合物vi的合成：將化合物v溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下緩慢通入干燥的HCl氣體，加入冰水洗滌，分出有機層，用飽和碳酸氫鈉洗至水層呈弱堿性，冰水洗至水層呈中性，無水硫酸鈉干燥，減壓抽干得淺黃色糖漿。重結晶得白色固體化合物vi。

化合物vii的合成：將化合物vi溶于干燥的二氯甲烷中和干燥的DMF中，-15℃左右攪拌下緩慢加入SO₂Cl₂，-15℃攪拌30min左右，自然升至室溫反應，在0℃下分3次加入咪唑，混合液室溫攪拌，反應完畢后向反應液加入CH₂Cl₂稀釋，用冰水洗滌，水層用CH₂Cl₂提取，有機層合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓抽干溶劑得淺黃色糖漿。用硅膠柱分離純化得白色固體化合物vii。

化合物viii的合成：將化合物vii溶于乙酸乙酯中，攪拌下加入Et₃N·3HF，升溫至60℃左右攪拌約3h，70℃攪拌約1.5h。加入冰鹽水終止反應，然后用二氯甲烷提取，有機層合并后依次用鹽水、水、飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓抽干溶劑得深黃色糖漿。純化得淺黃色糖漿，粗品結晶得白色晶體化合物viii。

化合物ix的合成：將化合物viii溶解于無水二氯甲烷中，加入HBr-AcOH的混合溶液，室溫攪拌反應。反應完畢后將混合物蒸干，用二氯甲烷溶解剩余物，并用碳酸氫鈉洗滌二氯甲烷溶液，將二氯甲烷蒸去，得到糖漿狀物。同時，將保護過的胞嘧啶和(NH₄)₂SO₄在HMDS中氮氣保護下回流反應，反應完畢，減壓蒸去溶劑，得到甲硅烷基化的胞嘧啶。將上述反應中得到的糖漿狀物溶于二氯乙烷中，加入到甲硅烷基化的胞嘧啶中，混合物在N₂保護下回流反應。用冰終止反應，二氯甲烷萃取，二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。干燥后蒸除溶劑，得到白色固體，柱色譜分離純化，得到化合物ix。

化合物x的合成：將化合物ix溶于飽和的NH₃-CH₃OH，室溫攪拌反應。反應完畢后將溶劑蒸干，所得剩余物通過柱色譜純化，得到化合物x。

化合物xi的合成：將化合物x，咪唑、三苯基膦，溶解在四氫呋喃中，向其中緩慢加入溶解有碘的四氫呋喃溶液。室溫攪拌反應。反應完畢后蒸除溶劑，向剩余物中加入乙酸乙酯，過濾。蒸除乙酸乙酯，剩余物柱色譜分離得到化合物xi。

化合物xii的合成：將化合物xi溶解在四氫呋喃中，向其中加入DBU。在60℃左右攪拌反應。反應完畢后蒸干溶劑，剩余物柱色譜分離得到化合物xii。

化合物xiii的合成：在0℃左右，將溶有ICl的DMF溶液加入到溶有NaN₃的DMF溶液中，冰點攪拌約10分鐘，將溶有化合物xii的DMF緩慢加入到上述溶液，繼續反應。反應完畢后向混合溶液中加入亞硫酸鈉，直到碘的顏色完全消失。減壓蒸除溶劑，剩余物用柱色譜分離純化，得到化合物xii

化合物xiv的合成：將化合物xiii溶于DMF中，攪拌下加入醋酸銀，室溫反應，反應完畢后過濾。在減壓下移除溶劑，剩余物用柱色譜純化，得到化合物xiv。

化合物xv的合成：將化合物xiv溶于三乙胺甲醇溶液中，室溫攪拌反應，反應結束后蒸除溶劑，剩余物用柱色譜純化，得到化合物xv。